Únicamente alrededor del 1% del genoma humano contiene
regiones con genes que codifican para proteínas, se ha vuelto a la pregunta de
qué realiza el resto de ADN del genoma. Los científicos están comenzando a
descubrir la respuesta: Alrededor del 80% del genoma es biológicamente actuvo,
y parece que está implicado en la regulación de la expresión de los genes
cercanos, de acuerdo a un estudio llevado a cabo por un gran equipo
internacional de investigadores.
El consorcio, conocido como ENCODE, de las siglas en inglés
de “Enciclopedia de los elementos del ADN”, incluye cientos de científicos de
varias docenas de laboratorios alrededor del mundo. Usando los datos obtenidos
en la secuenciación génica de 140 tipos de células, los investigadores fueron
capaces de identificar miles de regiones génicas que pueden ayudar a que los
genes tengan una fina regulación de su actividad, e influir en aquellos genes
que son expresados en diferentes tipos celulares.
Así como la secuenciación del genoma humano ayudó a los
científicos a comprender cómo las mutaciones en los genes codificantes de
proteínas pueden conducir al desarrollo de enfermedades, el nuevo mapa de las
regiones no codificantes puede proporcionar alguna respuesta de cómo las
mutaciones en los elementos reguladores puede conducir al desarrollo de
enfermedades, como pueden ser el lupus ó la diabetes, dijo Manolis Kellis,
profesor de ciencias computacionales en el MIT, autor del artículo que se ha
publicado recientemente en la revista Nature.
“Los humanos son un 99,9% idénticos entre ellos, y sólo
tenemos una diferencia entre cada 300 y 1000 nucleótidos”, dijo Kellis. “Lo que nos permitió el programa ENCODE fue
proporcionar una anotación de qué hace cada nucleótido en el genoma, por lo que
cuando un nucleótido está mutado, podemos realizar alguna predicción sobre las
consecuencias de la mutación”
Kellis, es uno de los principales investigadores envueltos
en el artículo publicado en la revista Nature. La colaboración del grupo ENCODE
ha publicado alrededor de dos docenas de artículos adicionales esta semana
detallando los nuevos resultados.
El grupo ENCODE se ha creado en el año 2003 con el objetivo
de extender nuestro conocimiento sobre el genoma humano, más allá de los genes
codificadores de proteínas. Una vía que han seguido es el estudio de las
modificaciones químicas que se producen en cadenas individuales de ADN, que
controlan cuando las regiones génicas deben de estar activas. Estas
modificaciones varían dependiendo del tipo celular y pueden modificar
directamente el ADN ó las proteínas en las que se enrolla el ADN, denominadas
histonas.
Para mapear estas modificaciones, conocidas como epigenoma,
los grupos de investigación tuvieron que recoger un enorme número de datos de
diferentes ripos celulares. Algunos laboratorios midieron las modificaciones en
el ADN ó en las histonas, mientras otros midieron la accesibilidad de
diferentes cadenas de ADN, cortándolas en fragmentos por medio de enzimas.
Kellis y su equipo estaban entre los científicos
computacionales que lideraron el esfuerzo para analizar e integrar la gran
cantidad de datos generados por los diferentes laboratorios. “Teniendo en
cuenta que los diferentes laboratorios nos iban a aportar más de 1000 conjuntos
de datos, tuvimos que encontrar la forma de calibrar automáticamente los
experimentos”, dijo Anshul Kundaje, científico del grupo de Biología Computacional
del MIT. “Hemos desarrollado casi puramente un sistema automático que hacía
casi todo esto”.
Los investigadores del proyecto ENCODE encontraron que el
80% del genoma experimenta algún tipo de evento bioquímico, como puede ser la
unión de proteínas que regulan cuántas veces un gen cercano se utiliza. También
descubrieron que una misma región reguladora puede realizar diferentes papeles,
dependiendo de en qué tipo celular esté actuando.
Los hallazgos tendrán un gran impacto en la comprensión por
parte de los científicos de la biología humana y cómo las variaciones genómicas
pueden causar una enfermedad, dijo Ben Raphael, profesor de Ciencia
computacional en la Brown University.
“La parte más excitante es que ahora podemos tener una
anotación de los elementos funcionales de todo el genoma”, dijo Raphael. “Cada
vez que quieras comprender que está realizando una zona particular del genoma,
se pueden usar los datos de este proyecto”.
Los investigadores también estudiaron la conservación de los
nucleótidos, en las regiones reguladoras recientemente identificadas. Los
nucleótidos se conservan si se mantienen igual durante largos periodos de
evolución, lo cual puede ser medido al analizar la variabilidad entre especies,
ó entre individuos de la misma especie.
El artículo reciente de Kellis y sus colegas muestra que un
5% del ADN no codificante está conservado en todos los mamíferos. En otro
artículo publicado el mismo día en la revista Science, Kellis y el investigador
postdoctoral Lucas Ward, muestran que un 4% adicional está conservado dentro
del linaje humano, sugiriendo que estos elementos controlan caracteres
evolucionados recientemente, algunos de los cuales son únicos en los humanos.
Cuando los investigadores se fijaron en las funciones de los
genes situados cerca de las regiones reguladoras recientemente evolucionadas,
encontraron que muchos genes que codifican proteínas reguladoras que activan a
otros genes. “Los genes que están envueltos en la ruta de crecimiento neuronal
y en la visión a color, caracteres que se ha hipotetizado que son innovaciones
recientes en la línea evolutiva de los primates, están enriquecidos en elementos limitados a humanos en regiones
no conservada”, dijo Ward.
Los investigadores encontraron que los nucleótidos que se
encontraban más conservados, son los que están más asociados con enfermedades
cuando están mutados. También vieron que variantes asociadas con enfermedades
autoinmunes, como son el lupus y la artritis reumatoide, están localizadas en
regiones que están activas sólo en las células del sistema inmune, mientras que
las variantes relacionadas con enfermedades metabólicas están activas
únicamente en células del hígado (hepatocitos).
En la siguiente fase, los investigadores del ENCODE esperan
determinar cómo estas variaciones pueden conducir al desarrollo de la
enfermedad.
“Lo que hemos hecho con esta serie de artículos, es,
efectivamente pintar una serie de referencias sobre la función genómica común”,
dijo Kellis. “Nuestro siguiente paso será personalizar este mapa, para
contestar, básicamente, cómo varía naturalmente entre individuos, al realizar
perfiles de diferentes tipos celulares en personas diferentes, y cómo su
variación se relaciona con enfermedades humanas y con caracteres humanos
complejos”.
En un proyecto de seguimiento, Kellis y sus colegas están
comparando los niveles de actividad de los elementos reguladores en diferentes
tipos celulares de la misma persona, en muchos individuos. En otro proyecto,
están observando patrones de modificación del ADN en todo el genoma de muchos
individuos, con el objetivo de poder identificar cómo la variación en elementos
específicos se relaciona con las enfermedade.
Fuente:
Massachusetts Institute of Technology (2012, September 5). Biochemical
functions for most of human genome identified: New map finds genetic regulatory
elements account for 80 percent of our DNA. ScienceDaily.
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