La serotonina media en la neurogénesis inducida por ejercicio

Los ratones que se ejercitan en la rueda muestran una neurogénesis cerebral incrementada, resultando crucial para este proceso la señalización por serotonina. Sorprendentemente, los ratones a los que mediante una mutación se les había eliminado la serotonina, mostraban una neurogénesis basal normal; sin embargo, se veía alterada la neurogénesis inducida por actividad, no induciendo la rueda un incremento en la generación de nuevas neuronas.

Desde hace algún tiempo los científicos ya sabían que el ejercicio inducía neurogénesis en el hipocampo, una región cerebral. Sin embargo, hasta la realización de este estudio, no se conocían los mecanismos subyacentes. El hipocampo juega un papel importante en el aprendizaje y la memoria, siendo uno de los lugares en los que se generan nuevas neuronas a lo largo de la vida.

Los investigadores demostraron que los ratones que producen serotonina son capaces de liberar más cantidad de esta hormona cuando realizan ejercicio, lo que a su vez incrementa la proliferación celular de las células precursoras en el hipocampo. Además, parece que la serotonina también facilita la transición de células madre a células progenitoras, las cuales se convierten en neuronas en el cerebro del ratón adulto. En los cerebros de los ratones sin la serotonina funcional, se vio que las células madre morían o fallaban a la hora de diferenciarse en neuronas.

A pesar de esto, estos animales parece que poseen un mecanismo que les permite compensar este déficit en serotonina, en el que las células progenitoras, estadio intermedio entre neurona madura y célula madre, se dividen más frecuentemente. De acuerdo con los investigadores, esto se produce para mantener un pool de estas células.

En el caso de la rueda, se ha visto que este mecanismo compensador falla tras haber hecho ejercicio. Los investigadores concluyeron que la serotonina no es requerida necesariamente para la generación basal de nuevas neuronas en el cerebro adulto, pero es necesaria para la neurogénesis en el hipocampo inducida por ejercicio.

A la serotonina se la conoce popularmente como la molécula de la felicidad; se ha relacionado en teorías que la depresión se vincula con una menor neurogénesis en el cerebro adulto. Estos hallazgos puede ayudar a desarrollar nuevas estrategias para prevenir y tratar la depresión así como la disminución de la memoria relacionada con la edad.

Fuente: ScienceDaily

Descubierta una ruta para el posible tratamiento del síndome de Cushing

Un grupo de científicos del Salk Institute for Biological Studies han identificado una proteína que provoca la formación de tumores hipofisarios en la enfermedad de Cushing, un hallazgo que podría aportar a los clínicos una diana terapéutica para tratar este trastorno potencialmente mortal.

Una proteína denominada  Receptor Nuclear Testicular Huérfano 4 (TR4), es uno de los 48 receptores nucleares presentes en el ser humano, una clase de proteínas que se encuentran en las células y son las responsables de detectar las hormonas, y, como respuesta, regular la expresión de genes específicos. Usando un escaneo genómico, el equipo observó que TR4 es el responsable de regular el gen productor de la Hormona Adrenocorticotropa (ACTH), la cual se sobreproduce en tumores hipofisarios en la enfermedad de Cushing.

Los científicos se sorprendieron de esta relación, la cual no se había descrito antes; por lo que atacando a esta ruta se podría beneficiar terapéuticamente el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

Los investigadores descubrieron que la sobreexpresión forzada de TR4 tanto en células humanas como de ratón, incrementa la producción de ACTH, la proliferación celular y las tasas de invasión tumoral. Fenómenos que se revierten cuando se reduce la expresión de TR4

La enfermedad de Cushing, descrita hace más de 80 años, se trata de un trastorno raro el cual está causado por tumores hipofisarios o por un exceso de crecimiento de la hipófisis. Las personas que padecen esta enfermedad, presentan unos niveles elevados de ACTH, la cual estimula la producción y liberación de cortisol, hormona producida normalmente durante situaciones de estrés.

Aunque estos tumores hipofisarios casi siempre son benignos, provocan un aumento excesivo de las secreciones de ACTH y cortisol, los cuales producen varios síntomas debilitantes, como son diabetes, hipertensión, osteoporosis, obesidad y trastornos psicológicos. El primer tratamiento consiste en la eliminación quirúrgica del tumor, sin embargo, la enfermedad reaparece en un 25% de los casos.

Los tumores hipofisarios son extremadamente difíciles de controlar, para lo cual hay que matar las células de la hipófisis que están proliferando, lo cual puede prevenir la producción de la hormona de vital importancia.

Estudios previos encontraron que el TR4, por sí mismo, ya es un objetivo normal para otras moléculas de señalización de la hipófisis. Se podrían aplicar para interrumpir esta cascada de señalización pequeñas moléculas inhibidoras las cuales ya habían sido desarrolladas para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

Fuente: Science Daily

Un componente presente en la leche materna, puede prevenir la muerte de bebés prematuros por enterocolitis necrotizante

Un ingrediente presente en la leche materna puede utilizarse para prevenir que los bebés prematuros

desarrollen una afección intestinal mortal que actualmente en la mayoría de los casos es incurable. La historia empieza con bebés que nacen muy pronto, antes de las 36 semanas de gestación, a los cuales se alimenta con una fórmula porque a menudo la leche materna aún no está disponible para el bebé prematuro.

Aproximadamente a los 10 días del nacimiento, el bebé empieza a vomitar y unas horas más tarde el vientre comienza a distenderse y a descolorarse, por lo que se hace evidente que el niño está desarrollando un problema en su estómago, por lo que a través de una radiografía normalmente confirman el diagnóstico de una enterocolitis necrotizante (EN), en la cual el tejido intestinal se muere. No queda otra que eliminar las partes muertas del intestino, pero a pesar de la operación, la mitad de los bebes mueren por esta patología.

Los científicos se fijaron que esta patología ocurre cuando el intestino comienza a ser colonizado por bacterias, proceso que normalmente se produce tras el nacimiento. Se centraron en receptores toll-like 4 (TLR4), una proteína del sistema inmune que está implicada en el reconocimiento de los microorganismos, la cual recientemente se relacionó con el desarrollo del intestino. Vieron que en estos bebés prematuros la proteína TLR4 está presente en mayores cantidades en los vasos sanguíneos que rodean la mucosa intestinal de los bebés prematuros que en los bebés a término completo.

El estudio demostró que al contrario de los ratones normales, aquellos ratones a los que se cruzó para que no expresasen el TLR4 en sus vasos sanguíneos no desarrollan la enterocolitis necrotizante, en un modelo diseñado para inducir esta enfermedad. Los hallazgos indicaron que bacterias en la sangre activan el TLR4 lo que conduce a una reducción en la producción de óxido nítrico, lo que conduce a que se estrechen los vasos sanguíneos y por tanto disminuya el flojo sanguíneo.

Esta ruta puede ser peligrosa si el tubo digestivo del bebé prematuro se inflama debido a una exposición a las bacterias que normalmente están presentes en el intestino, entonces los TLR4 disparan una respuesta de cese del flujo sanguíneo en el intestino, lo que conduce a la muerte celular y a la necrosis.

En este estudio vieron que los bebés que se les amamantó sobrevivían más a la enterocolitis necrotizante que aquellos bebés prematuros que se les alimentaba con fórmulas, lo que  hizo que los investigadores buscasen qué componente de la leche materna era el responsable.

Los investigadores encontraton que la leche materna tiene unos altos niveles de nitrato sódico, el cual es transformado por la microbiota intestinal a nitrito. El nitrito puede transformarse directamente en óxido nítrico, el agente vasodilatador, el cual mejora el flujo sanguíneo intestinal.

Este nitrito adicional parece que corrige los efectos de la activación de TLR4 y corrige el problema del flujo sanguíneo. Cuando a los ratones se les administro una fórmula suplementada con nitrato sódico y un análogo de nitrito a ratones prematuros, se ha visto que se mejoraba el flujo sanguíneo en el intestino y no se desarrollaba la enterocolitis necrotizante.

Fuente: Science Daily

Se relaciona una mutación genética con las migrañas

Un equipo de investigadores del Howard Hughes Medical Institute de la Universidad de California, en San

Francisco, ha identificado un a mutación genética que se asocia poderosamente con una forma típica de migrañas. Tal y como publicaron en la revista Science Translational Medicine, el equipo de investigadores relaciona la mutación con evidencias de padecer migrañas en el ser humano, en un modelo murino de migrañas y en un cultivo celular en el laboratorio.

La mutación se produce en un gen denominado Casein Quinasa I Delta (CKIδ). Este se trata del primer gen en el cual se ha visto que mutaciones se relacionan con migrañas.

La causa de las migrañas sigue siendo desconocida, afecta a un 10-20% de la población, las cuales causan grandes pérdidas en la productividad, así como un gran sufrimiento. Entre sus principales síntomas aparecen un dolor de cabeza punzante, disminución del umbral del dolor, hipersensibilidad a estímulos débiles, como el sonido y el tacto.

Este artículo presenta una evidencia científica tanto básica como clínica de que la mutación causa migrañas.

En un primer momento, los científicos realizaron un análisis genético en dos familias que padecían migrañas de manera usual, y encontraron que una proporción significativa de que las personas que sufrían migrañas poseían la mutación o eran descendientes de portadores de la mutación.

En el laboratorio, el equipo demostró que la mutación afecta a la producción de la CKIδ, la cual lleva a cabo un gran número de funciones vitales tanto en el cerebro, como en el cuerpo, demostrando que la mutación tiene consecuencias bioquímicas reales.

Entonces los científicos investigaron los efectos de la mutación en una línea de ratón que la porta, aunque no pueden medir el dolor que sufren los animales, hay otras cosas que acompañan a las migrañas que se pueden medir.

El umbral de dolor puede disminuirse con nitroglicerina, los ratones que portaban la mutación tenían un umbral de dolor significativamente más bajo para el dolor periférico inducido por nitroglicerina que los ratones normales.

Otra evidencia es que la depresión cortical propagada (DCP), una onda de silenciamiento eléctrico en el cerebro, que se produce tras una estimulación eléctrica, la cual se extiende a partir del punto de estimulación de una manera predecible. Se ha visto que el ratón mutante tiene un menor umbral de estimulación para que se induzca el DCP.

Otra evidencia es que los astrocitos del cerebro de los ratones mutante su señalización celular por calcio está incrementada con respecto a los astrocitos de los cerebros de ratones normales.

Lo que no se sabe es a qué proteínas modifica esta enzima y qué es lo que cambia en la actividad de los astrocitos.

Los científicos se han acercado un poco más a la comprensión de la ruta molecular que conduce al dolor en las migrañas, lo cual conducirá al desarrollo de nuevas terapias que sean más eficaces para el tratamiento.

Fuente: Science Daily

Una proteína mejora la eficacia de toxinas y enzimas en la destrucción de tumores

Un grupo de científicos ha ideado un método para liberar enzimas que eliminan los tumores de una manera que estas enzimas se mantienen protegidas hasta que pueden realizar su trabajo en el interior celular, según han publicado en una revista de la American Society for Microbiology, los científicos han ensamblado paquetes microscópicos de proteínas que pueden liberar la enzima denominada PEIII en el interior de las células. Al unir a la enzima una proteína denominada ubiquitina, han podido proteger a la enzima de la degradación por parte de la célula, permitiendo a la enzima completar su trabajo. Estos resultados indican que también sería interesante añadir la ubiquitina a toxinas para que realicen su trabajo.

Aunque los investigadores han estado desarrollando toxinas selectivas dirigidas frente a los tumores, su éxito se ha visto obstaculizado por multitud de problemas, entre los que se encuentran una inadecuada especificidad tumoral y una baja eficiencia en la liberación de las toxinas en el interior celular. En este estudio, los investigadores buscaban mejorar la vida media de las enzimas en el citoplasma.

Para ello, crearon paquetes de proteínas diseñados para llevar esto a cabo. El montaje de los paquetes incluye dos componentes: la enzima “asesina” PEIII, y un conjunto de proteínas de ataque denominada IFn, que liberan la enzima mediante poros en el interior celular. El sistema de liberación ha sido diseñado específicamente para unirse y atacar a las células tumorales.

El tercer componente en este paquete era una nueva adición: la ubiquitina, una proteína pequeña que normalmente es empleada por las células para degradar las proteínas. Los investigadores insertaron la ubiquitinas entre LFn y PEIII, entonces testaron el paquete en ratones con tumores. La idea era que la enzima ubiquitinasa de la propia célula eliminase la ubiquitina y dejase libre la enzima PEIII una vez que estuviese en el interior celular.

Este sistema funcionó, inhibiéndose el crecimiento celular en los animales tratados. La adición de la ubiquitina aumentó la capacidad de la enzima PEIII de sobrevivir en el interior de las células, mejorando así su potencia. La ubiquitina no obstaculiza la eficiencia de la liberación de la enzima en el interior celular.

Además, la ubiquitina redució la toxicidad de la toxina en los tejidos no tumorales.

Fuente Science Daily

Descubierto el papel de las células inmunitarias del cerebro durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer

Los depósitos de placas de amiloide en los pacientes con Alzheimer están rodeadas de las células

inmunitarias propias del cerebro, denominada microglía. Esto ya fue identificado por Alois Alzheimer hace más de 100 años. Pero hasta ahora aún era desconocido el papel que juega la microglía en la enfermedad de Alzheimer.  Puede ayudar a degradar los depósitos de placa amiloide? Un estudio realizado por científicos del Max Delbrück Center for Molecular Medicine, han aportado luz sobre este papel misterioso durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Este grupo de científicos han descubierto que las células de la microglía que se sitúan alrededor de los depósitos proteicos, no muestran el clásico patrón de activación que se presenta en el modelo murino de enfermedad de Alzheimer. Por el contrario, durante el progreso de la enfermedad de Alzheimer, estas células pierden dos de sus funciones biológicas. Tanto su función de eliminar fragmentos celulares o estructuras dañinas, como su motilidad a través de lesiones agudas están alteradas. El impacto de esta pérdida de función necesita ser estudiada más detalladamente. Las placas consisten en fragmentos de proteína beta amiloide, la cual se deposita en el cerebro durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Se sabe que estos acúmulos están implicados en la muerte neuronal de los pacientes, lo que provoca una pérdida progresiva de la cognición, que es incurable.

Sin embargo, el motivo por el cual las células de la microglía se inactivan ó pierden su funcionalidad tras agruparse alrededor de los depósitos, no se conoce completamente. Los investigadores concluyeron que este proceso ocurre en una fase muy temprana del desarrollo de la enfermedad y parece que es disparado por el beta amiloide. Esto viene a ser confirmado por el hecho de que esta pérdida de función de las células de la microglía puede revertirse con anticuerpos, disminuyendo la cantidad de depósitos de beta-amiloide. De acuerdo a los investigadores, se debe de explorar el potencial de restaurar la función de la microglía como una estrategia de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Fuente: ScienceDaily

La exposición del feto a elevados niveles de hormonas del estrés en el embarazo, causa trastornos del estado del ánimo en el adulto

La exposición del feto en desarrollo a unos niveles elevados de hormonas del estrés en el útero materno

puede causar trastornos de comportamiento en la edad adulta, los investigadores ahora y por primera vez han encontrado mecanismos que pueden sostener este proceso.

El concepto de programación fetal de la enfermedad en el adulto, por el cual el ambiente que se experimenta en el útero materno puede producir consecuencias a largo plazo en la salud y en el riesgo a padecer determinadas enfermedades en la edad adulta, es conocido; sin embargo, el proceso que conduce a esto no está claro. Ahora los investigadores han descubierto una enzima denominada 11β-HSD2, la cual se cree que juega un papel clave en el proceso de programación fetal.

Experiencias en ambientes adversos mientras el feto está en el útero, incrementarán los niveles de glucocorticoides en la madre, los cuales pueden dañar al feto en crecimiento.

El cortisol, principal glucocorticoide implicado en el estrés, es un factor importante en el desarrollo del feto, éste causa un menor crecimiento fetal y modifica el tiempo en el que se produce el desarrollo de un determinado tejido, así como efectos a largo plazo en la expresión génica.

Este grupo ha identificado la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2), la cual degrada el cortisol a una forma inactiva. Esta enzima está presente en la placenta y en el cerebro del feto en desarrollo en donde se cree que actúa a modo de escudo para proteger frente a las acciones dañinas del cortisol.

Para determinar el papel de esta enzima en la placenta y en el cerebro en desarrollo, se desarrolló un ratón modificado genéticamente al cual se le eliminó la enzima 11β-HSD2, viéndose que aquellos fetos expuestos a elevados niveles de cortisol, presentaban un menor crecimiento fetal y una vez que eran adultos, presentaban trastornos de personalidad. Asimismo, las placentas de estos ratones eran más pequeñas y no transportaban los nutrientes tan eficientemente al feto, lo cual también contribuye a los problemas fetales causados por el cortisol.

Fuente: Science Daily