Introducción
El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales nuestro cuerpo produce un exceso de células, debido a que éstas presentan una tasa de división y de crecimiento celular más elevada de lo normal, originándose una masa celular denominada tumor, la cual puede alterar la fisiología normal de nuestro cuerpo; además de generar dicha masa, las células pueden adquirir la capacidad de desplazarse a otras partes del cuerpo originándose un proceso denominado metástasis. En España, en el año 2002 se registraron un total de de 188.749 casos de cáncer. En el año 2007 se produjeron un total de 99.763 muertes, un 26% de las causas de muerte en España (SEOM 2007).
Todas las células de nuestro cuerpo, a menudo, sufren mutaciones las cuales pueden desencadenar un proceso neoplásico, nuestras células, tienen eficientes mecanismos de control, que en caso de que algo esté mal, inducen la apoptosis de la propia célula. Muchas veces, las células neoplásicas pueden saltarse este mecanismo de control, de tal manera que éstas comienzan a dividirse sin control, siendo esencial, que nuestro sistema de defensa por antonomasia, el sistema inmune, entre en acción para eliminar estas células. La aparición de procesos neoplásicos es más común de lo que se piensa, en nuestro cuerpo a lo largo de la vida aparecen muchos procesos neoplásicos, los cuales son eliminados por los mecanismos de control de la propia célula ó por la acción del sistema inmune. Sólo en el caso de que las células neoplásicas sean capaces de evadir al sistema inmune se desarrolla la enfermedad que todos nosotros conocemos con el nombre de cáncer.
En esta revisión se va a tratar todo el proceso que desarrolla el sistema inmune con el objetivo de detener la progresión de un proceso neoplásico, y cómo las células cancerígenas son capaces de “engañar” al sistema inmune y escapar de éste para desarrollar un tumor.
Breve historia
En el año 1909 Paul Erlich predijo que el sistema inmune reprime el crecimiento de los carcinomas, ocurriendo esto muy frecuentemente. Unos 50 años más tarde Burnet retoma lo que Erlich predijo planteando la teoría de la inmunovigilancia, la cual se intentó comprobar si era cierta durante los siguientes años, pero sin tener éxito, dado que aún no se habían desarrollado los métodos para silenciar genes, no habían aparecido anticuerpos monoclonales para bloquear determinados receptores, ni se habían desarrollado líneas de ratones transgénicos inmunodeficientes; cayendo, por lo tanto, esta teoría en el olvido. Más recientemente, con la aparición de las metodologías anteriormente mencionadas, así como con la aparición de diferentes modelos de cáncer, se reavivó el interés por la hipótesis planteada por Burnet. Más actualmente se pudo probar dicha teoría, pero los investigadores se dieron de cuenta de que el sistema inmune no sólo protege frente al cáncer, sino que también tiene la capacidad de promover el crecimiento tumoral; por lo que la teoría de la inmunovigilancia planteada por Burnet tuvo que ser redefinida como teoría de la inmunoedición del cáncer, la cual se va a describir a continuación.
Visión actual de la respuesta inmune al cáncer: teoría de la inmunovigilancia
A)Eliminación
En el rechazo inmunológico de un tumor se requiere una respuesta inmune integrada, en la que participen tanto el sistema inmune innato, como el sistema inmune adaptativo. Cuando aparece un cáncer en un lugar determinado, éste provoca una remodelación del estroma subyacente, lo que lleva a la rotura del tejido. La rotura del tejido situado alrededor de la masa de células cancerígenas, conduce a la liberación de moléculas pro-inflamatorias, disparando una señal de alarma, lo que provoca que las células del sistema inmune innato se concentren en esta zona. Así mismo, las propias células tumorales liberan quimiocinas, como es el caso de CCL2, la cual se une al receptor CCR2 de macrófagos, activando su movilización en la , ó varios tipos de citocinas, las cuales son ligandos del CXCR3, siendo capaces de atraer a linfocitos TH1, linfocitos T citotóxicos y células Natural Killer (Vicari 2002).
Los linfocitos T γδ y los linfocitos t citotóxicos son capaces de reconocer mediante su TCR elementos presentes en la membrana de las células cancerígenas, tales como complejos de glucolípidos con CD1 y ligandos del NKG2D, estos últimos, se tratan de proteínas que se expresan en las células cancerígenas, están relacionadas con las MHC de tipo 1, pero difieren de éstas en que no presentan carga y que no se unen a la β2-microglobulina, siendo su expresión prácticamente indetectable en células normales (Raulet 2009).Tras este reconocimiento, se produce la liberación de IFN-γ , el cual induce la liberación de otras quimiocinas, atrayendo a otras células del sistema inmune innato a la zona del tumor.
Asimismo, cuando las células tumorales degradan la matriz extracelular subyacente, se liberan fragmentos, entre los que cabe destacar los fragmentos de ácido hialurónico de bajo peso molecular, los cuales pueden ser detectados por poblaciones locales de macrófagos situados en la zona próxima al tumor, ya que poseen receptores específicos frente a ellos, provocando una ligera activación, hecho que provoca que liberen pequeñas cantidades de IL-12 (Hodge-Dufour 1997), esta citoquina incita a células NK que están infiltradas en el tumor a producir una pequeña cantidad de IFN-γ, el cual ejerce un bucle retroalimentación positiva, ya que el IFN-γ actúa como una segunda señal sobre los macrófagos, provocando que éstos liberen unas mayores cantidades de IL-12, la cual estimula aún más a las células NK, liberando éstas grandes cantidades de IFN-γ, el cual posee numerosos efectos antitumorales, entre los que destacan sus efectos antiproliferativos, proapoptóticos y angiostáticos; lo que conduce a la eliminación de una gran parte del tumor.
Como resultado este proceso, dado que se lisan muchas células tumorales, se liberan una gran cantidad de antígenos tumorales, los cuales pasan a estar disponibles para las células presentadoras de antígenos, comenzando así la respuesta inmune humoral.
Los principales tipos de antígenos liberados por los tumores pueden ser de dos tipos:
1-Antígenos específicos de tumores: son moléculas presentes únicamente en las células cancerígenas; estos se pueden dividir en dos tipos de antígenos diferentes:
A)Productos de genes los cuales han sufrido reordenamientos génicos ó son producto de mutaciones puntuales.
B)Oncogenes virales.
C)Proteínas las cuales sufren modificaciones post-traduccionales anormales, como es el caso de que éstas se glicosidan menos de lo que lo hacen normalmente.
2-Antígenos asociados a tumores: se trata de determinadas proteínas que aunque se expresan en células normales, éstas se expresan de una manera diferencial en las células diferenciales.
Al lugar del tumor llegan células dendríticas inmaduras, en donde están presentes las células NK activas que producen IFN-γ, actuando éstas como células colaboradoras, ya que el IFN-γ provoca la maduración y activación de las de las células dendríticas (Krebs 2009), a partir de este momento las células dendríticas fagocitan los restos celulares de las células tumorales lisadas, migrando posteriormente a los ganglios linfáticos más cercanos para presentar estos antígenos a linfocitos Th1 vírgenes específicos de tumores, activando estos últimos a los linfocitos T citotóxicos mediante una presentación cruzada con la ayuda de las células dendríticas.
Una vez que se ha desarrollado la inmunidad adaptativa específica del tumor, se tiene la capacidad de eliminar completamente el tumor en desarrollo. Tanto los linfocitos CD4+ , como los CD8+ activados migrarán a la zona del tumor, en donde participarán en la eliminación de las células que presenten los antígenos tumorales. En el lugar del tumor, los linfocitos Th1 secretan Interleucina 2, la cual ayuda a mantener la función y la viabilidad de los linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T citotóxicos son capaces de reconocer muy eficientemente las células tumorales ya que éstas poseen una mayor inmunogenicidad gracias a la acción del IFN-γ. Los linfocitos T citotóxicos van a interaccionar con las células tumorales por medio de sus receptores específicos, pudiendo matar estas células de dos maneras posibles:
1-Directamente: bien por la liberación de gránulos de perforina ó granzima, causando la lisis celular, ó bien por la inducción de la muerte celular por apoptosis, mediante el empleo de Fas/FasL
2-Indirectamente: liberando la propia célula grandes cantidades de IFN-γ, el cual, como se ha visto antes, tiene importantes efectos antitumorales.
Estos dos mecanismos de acción pueden ocurrir a la vez, no son uno independiente del otro.
Todo este proceso de eliminación de las células tumorales ocurre todas las veces en las que aparece un proceso neoplásico en el organismo; si todo ocurre bien, conlleva la desaparición completa de la neoplasia, sin detectarse ningún síntoma clínico.
B)Equilibrio
En algunos casos, tras la fase de eliminación no se logra eliminar todas las células cancerígenas, quedando alguna célula superviviente, por lo que se alcanza un equilibrio dinámico en el que tanto los linfocitos presentes en el lugar, como el IFN-γ ejercen una presión selectiva sobre las células tumorales que es suficiente para contenerlas, pero no para acabar con ellas definitivamente. Esta presión selectiva hace que las células tumorales se vean sometidas a una selección darwiniana: debido a que las células tumorales son genéticamente muy inestables, se van a generar infinidad de variantes, cada una con diferentes mutaciones; habrá algunas variantes que sean destruidas por el sistema inmune, pero otras portarán mutaciones que les aporten una mayor resistencia frente a los mecanismos de defensa del sistema inmune. En último término, dicha selección darwiniana conduce a la aparición de células cancerígenas con una menor inmunogenicidad.
Esta fase es la más larga, pudiendo haber un intervalo de hasta 20 años desde la exposición inicial al agente carcinógeno hasta la detección de un tumor.
La fase de equilibrio está específicamente controlada por el sistema inmune innato
Esto fue demostrado gracias a un experimento dirigido por Catherine Koebel llevado a cabo en el año 2007 en el que empleando 2 cohortes de ratones salvajes, les inyectaron 3´-metilcloraltreno, el cual es un agente carcinogénico; luego los dejaron que se recuperasen unos 200 días; tras este tiempo, muchos de estos ratones desarrollaron sarcomas, los cuales eliminaron. A los ratones que no desarrollaron nada, les sometieron a dos tratamientos:
Cohorte 1: tratamiento con Igs inespecíficas.
Cohorte 2: tratamiento con Anticuerpos monoclonales que eliminan tanto a los linfocitos T CD4+, CD8+, y con anticuerpos monoclonales que neutralizan el IFN-γ.
Como resultado obtuvieron que los ratones que se les inyectaros Igs inespecíficas no desarrollaron nada, mientras que a los ratones en los que se neutralizó el sistema inmune adaptativo, desarrollaron sarcomas. Para probar este descubrimiento, emplearon dos variedades de ratones con mutaciones en los genes Rag1 y Rag2 respectivamente, de tal manera que estos ratones tenían intacto el sistema inmune innato, pero carecían del sistema inmune adaptativo. En dichos ratones, se reducía mucho el tiempo que tardaban en desarrollar sarcomas.
C)Escape
Tras el continuo tira y afloja llevado a cabo entre las células del sistema inmune adquirido, como por las células tumorales, estas últimas ahora toman el control. Dada la enorme presión selectiva a la que se vieron sometidas durante la fase de equilibro, sufrieron infinidad de mutaciones logrando que una única célula sea resistente tanto al sistema inmune innato, como al sistema inmune adaptativo, de tal manera que esta célula se dividirá y desarrollará para crear un tumor. Las células tumorales presentan diversas estrategias con el objetivo de eludir al sistema inmune
Mecanismos por los que las células tumorales pueden eludir al sistema inmune
1-Mecanismos independientes del contacto con células tumorales
STAT3
La activación constitutiva de STAT3 en las células neoplásmicas conduce a la producción de citoquinas, tales como la IL-10 y el VEGF, inhibiéndose las reacciones pro-inflamatorias en el microambiente tumoral. Este mecanismo afecta a la maduración y activación de las células dendríticas, provocando que estas células sean incapaces de mantener la inmunidad antitumoral, afectando tanto a la inmunidad innata, como a la adaptativa.
TGF-β
Dicho factor tiene un efecto pleiotrópico, dado que puede mediar en el escape y progresión tumoral al afectar al comportamiento biológico de las células tumorales directa y/ó indirectamente afectando a las células del sistema inmune ó a las células estromales. El TGF-β puede promover la proliferación de células estromales, tales como los fibroblastos y los macrófagos asociados a tumores, pudiendo secretar diversos factores angiogénicos, como el VEGF.
El TGF-β induce a las células estromales a que produzcan PGE2, a través de la desrregulación de la actividad de la enzima ciclooxigenasa-2, favoreciéndose la supervivencia, la proliferación y la resistencia a la apoptosis de las células tumorales.
El TGF-β producido por las células tumorales ó las células estromales suprime la diferenciación, proliferación y las funciones efectoras de los linfocitos T, debido a la pérdida tanto de la producción de IL-12, como a la pérdida de la actividad citolítica de los linfocitos T(Li 2006).
Conjunto de elementos del sistema inmune que contribuyen al escape del tumor
Linfocitos Treg
Durante el desarrollo de un tumor, los linfocitos Treg van asumiendo gradualmente el control de la respuesta inmune en el interior del tumor, desconectando los mecanismos de respuesta antitumoral y favoreciendo la progresión tumoral.
Hacia el lugar en el que se desarrolla el tumor se movilizan tanto linfocitos T reguladores de origen natural (nTreg), como linfocitos T reguladores inducidos (iTreg), gracias a determinados mecanismos que se facilitan por las condiciones presentes en el microambiente del tumor. Entre estos mecanismos se sitúan citocinas, como el TGF-β y quimiocinas, como la CCL22 en el caso de tumores ováricos en humanos; estas citocinas y quimiocinas participan en la proliferación, migración, retención y supervivencia de los linfocitos Treg (Gallimore 2008).
Los linfocitos T reguladores inducibles se generan a partir de linfocitos T convencionales, en respuesta a la progresión tumoral. En estudios in vitro se ha demostrado que el TGF-β, la IL-2 y el IFN-γ son esenciales para generar los linfocitos Treg inducibles.
Además de haber linfocitos Treg en los tumores hay linfocitos Th17; ambas poblaciones se incrementan de una manera gradual y sincronizada en el lugar del tumor. Los linfocitos Treg se encargan de la inhibición de las células efectoras que proporcionan protección antitumoral, mientras que los linfocitos Th17, gracias a su secreción de IL-17, pueden facilitar la angiogénesis y atraer a células inflamatorias promotoras tumorales, contribuyendo a la progresión tumoral.
Poblaciones de células dendríticas productoras de la enzima indoleamino 2,3-dioxigenasa (IDO)
Esta enzima inmunorreguladora, la cual contiene un grupo hemo, cataboliza el triptófano presente en el medio, mediante una degradación oxidativa, utilizando la ruta de la kynerunina (Popov 2008). Dicha enzima puede expresarse en las células dendríticas, lo que provoca que éstas se vuelvas células dendríticas reguladoras ó DC reg; no se conoce con exactitud el mecanismo de activación de esta enzima, pero las moléculas que inducen a que una célula dendrítica inmadura se transforme en una célula dendrítica madura tolerogénica son niveles elevados de PGE2 y de TNFα. Dicha enzima provoca que en el lugar del tumor disminuyan los niveles de triptófano lo que lleva a que se reduzca el número de linfocitos T activos.
Células supresoras derivadas de la línea mieloide (MDSC)
Se ha visto que el crecimiento tumoral se acompaña con la expansión de una única población heterogénea de células mieloides, las cuales co-expresan en ratones los marcadores de diferenciación CD11b y Gr-1. Aunque la mayoría de estudios con estas células se han realizado con animales modelo, se ha observado que en varios tipos de cáncer humano se desarrollan poblaciones mieloides inhibitorias similares. Se ha visto que muchos tipos de tumores promueven la expansión de las células MDSC gracias a la secreción de uno ó más factores derivados de tumores, tales como el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), VEGF, IL-10, IL-6, CSF-1 y PGE2. Numerosos estudios han relacionado este tipo celular con la supresión de la respuesta inmune mediada por linfocitos T helper y por linfocitos T citotóxicos a través de diferentes rutas:
A)Mediante la secreción de TGF-β, el cual inhibe la inducción de linfocitos T citotóxicos.
B)La producción de la enzima inhibidora arginasa 1, por estas células, provoca que los niveles de arginina extracelulares sean subóptimos, hecho que provoca que se generen intermediarios reactivos de nitrógeno y especies reactivas de oxígeno, las cuales en último término afectan a la activación y supervivencia de los linfocitos T (Bronte 2005).
C)Mediante la promoción de la angiogénesis mediante la producción de la metaloproteinasa-9, la cual regula en parte la disponibilidad de VEGF.
2-Mecansimos dependientes del contacto con células tumorales
Anormalidades en la presentación de antígenos por las células tumorales
Se trata del mecanismo empleado por las células tumorales para evadir al sistema inmune más estudiado. Dado las altas tasas de mutaciones y delecciones que presentan las células tumorales, se desarrollan variantes que escapan del reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T, así como variantes que han perdido sus antígenos; también se inhibe la maquinaria de procesamiento antigénico, esta última considerada como la estrategia más común empleada por las células tumorales para escapar del control llevado a cabo por los linfocitos T. Algunas de las estrategias son las siguientes:
A)Pérdidas completas de la expresión de las MHC de tipo 1, causado por mutaciones ó alteraciones del marco de lectura del gen de la β2 microglobulina.
B)Menor expresión de MHC de tipo 1 debido a cambios en la regulación transcripcional.
C)Pérdida de un único alelo del sistema de histocompatibilidad.
Todo esto previene que las células tumorales sean reconocidas por los linfocitos T efectores, pero esto conduce a un problema: las células tumorales se vuelven más sensibles al ataque de células NK, dado que no expresan MHC de clase 1, por lo que las células tumorales deben de activar otros mecanismos para evadir el reconocimiento por parte de las células NK (Rivoltini 2002).
También se pueden producir defectos en el mecanismo de procesamiento antigénico; entre los que se incluyen defectos en el transportador asociado con el procesamiento antigénico (TAP) y sobre componentes del inmunoproteasoma, lo que provoca un cambio en el espectro de péptidos que las MHC de clase 1 pueden presentar.
Defectos en la señalización proximal mediada por el TCR
En los linfocitos infiltrados en tumores se ha observado que existe una marcada reducción de la expresión de la cadena ζ del CD3 y de las tirosinas kinasas p56lek y p59fyn, siendo todos estos elementos críticos en el proceso de señalización que conduce a la activación de los linfocitos T. Se ha observado que una señalización por el receptor TCR defectuosa inhibe la función lítica de los linfocitos T citotóxicos, lo que inactiva la fase efectora de la respuesta antitumoral. Se puede decir que las interacciones por afinidad entre las células tumorales y los linfocitos T produce un bloqueo de la señalización proximal al receptor TCR y el consiguiente bloqueo de su actividad lítica; dicho proceso se sabe que está controlado por la fosfatasa inhibidora Shp-1 (Koneru 2005).
Rutas coestimuladoras negativas que actúan como puntos de control en el microambiente tumoral
Existen dos rutas coestimuladoras negativas:
a)CTLA-4/CD152: CTLA-4 inhibe la activación de los linfocitos T y la producción de IL-2, al unirse con una mayor afinidad que el CD28 a las moléculas coestimuladoras B7; de tal manera que si se bloquea dicha interacción, se potencia la respuesta inmune antitumoral.
b)PD-1/PD-L1: dicha unión se produce entre el receptor de muerte programada 1, presente en los linfocitos T y su ligando, PD-L1, el cual se expresa en diferentes tipos de tumores. No se conoce el mecanismo de inhibición, pero se sabe que la cola citoplasmática del PD-1 contiene un motivo ITIM inhibidor y un motivo de cambio ITSM. La unión de su ligando induce que se fosforile el motivo ITIM el cual produce el reclutamiento de una fosfatasa, denominada SHP-2. En último término, el PD-L1 inhibe la respuesta inmune al inducir la apoptosis en linfocitos T citotóxicos, por vía de la expresión de FasL y de IL-10 (Blank 2005).
Hipótesis del “contraataque tumoral”
Es uno de los mecanismos más controvertidos empleados por las células tumorales para inmunosuprimir. Las células tumorales expresan ligandos del receptor de muerte, FasL, el cual al unirse a su receptor, Fas, desencadenan una cascada de reacciones que acaban con la muerte celular por apoptosis de la célula que porta su receptor, provocando la muerte por apoptosis de los linfocitos T Fas positivos. (Igney 2005)
Interacción proteína-glicano
Las galectinas son unas proteínas de unión a glicanos presentes en los glicoconjugados; tras unirse estas proteínas a los glicoconjugados son capaces de liberar señales intracelularmente modulando así diferentes procesos biológicos. Las galectinas se expresan en las células cancerígenas y en el estroma asociado en diferentes tipos de tumores. La expresión de estas proteínas se correlaciona con una mayor agresividad de los tumores así como que éstos produzcan metástasis. Se sabe que la galectina 1 tiene el potencial de inhibir las funciones efectoras de los linfocitos T, al inducir su apoptosis, al sensibilizar a los linfocitos T a la muerte celular inducida por Fas ligando, al bloquear la señalización proximal al TCR y al suprimir la secreción de citoquinas pro-inflamatorias y citoquinas secretadas por los linfocitos Th1 (Rabinovich 2002).
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