Las enfermedades que destruyen progresivamente las neuronas
en el cerebro ó en la médula espinal, tales como la enfermedad de Parkinson y
la esclerosis lateral amiotrófica, son condiciones devastadoras que no
presentan cura.
Ahora, un equipo que incluye a investigadores de la
University of Iowa ha identificado una nueva clase de moléculas pequeñas,
denominadas serie P7C3, la cual bloquea la muerte celular en modelos animales
de esta forma de enfermedades neurodegenerativas. La serie P7C3 puede ser un
punto de partida para el desarrollo de fármacos que puedan ayudar al
tratamiento de los pacientes con estas enfermedades. Estos hallazgos se han
informado en dos artículos publicados en
la revista PNAS.
“Creemos que nuestra estrategia para identificar y probar
estas moléculas en modelos animales de enfermedades nos proporciona una manera
racional de desarrollar una nueva clase de drogas neuroprotectoras, de las
cuales existe una gran necesidad no satisfecha”, dijo Andrew Pieper, profesor
asociado de psiquiatría en la UI Carver College of Medicine, y autor de los dos
estudios.
Hace aproximadamente seis años, Pieper, cuando estaba en la
University of Texas Southwest Medical Center, y sus colegas testaron cientos de
compuestos sobre ratones vivos, con el objetivo de buscar pequeñas moléculas
similares a fármacos que pudieran disparar la producción de neuronas en la
región cerebral denominada hipocampo. Encontraron que un compuesto parecía ser
particularmente exitoso, denominándolo P7C3.
“Estamos interesados en el hipocampo porque en esta región
todos los días nacen nuevas neuronas. Pero esta neurogénesis está reducida por
ciertas enfermedades, así como por el envejecimiento normal”, explicó Pieper.
“Hemos estado viendo péquelas moléculas que pueden potenciar la producción de
nuevas neuronas y ayudar así a mantener una función correcta en el hipocampo”.
Sin embargo, cuando los investigadores observaron más
detalladamente la P7C3, encontraron que trabaja protegiendo las neuronas recién
nacidas de la muerte celular. Esta constatación les permite explicar que
también el P7C3 puede proteger también a las neuronas maduras previamente
existentes en otras regiones del sistema nervioso de su muerte, tal como ocurre
en las enfermedades neurodegenerativas.
Usando los modelos de enfermedad de Parkinson en ratón y en
gusano, así como un modelo murino de esclerosis lateral amiotrófica, el equipo
de investigación ha mostrado ahora que P7C3 y el compuesto relativo más activo,
denominado P7C3A20, hacen en el acto una potente protección de las neuronas que
normalmente se destruyen por estas enfermedades. Sus estudios también muestran
que una protección de las neuronas se correlaciona con la mejora de algunos síntomas
de la enfermedad, entre los que se incluye el mantenimiento de un movimiento
normal en el gusano modelo de la enfermedad de Parkinson, y coordinación y
fuerza en el ratón modelo de esclerosis lateral amiotrófica.
De ratones y gusanos
En el modelo murino de ALS, una variante mut activa de la
molécula P7C3, conocida como P7C3A20, la cual han sintetizado los
investigadores, previene la muerte de las neuronas presentes en la médula
espinal que se destruyen normalmente por esta enfermedad. La molécula P7C3
también funciona, pero no es tan efectiva protegiendo las neuronas en este
modelo.
La supervivencia celular se incrementa en este modelo de
ALS, así como su coordinación y fuerza. Los ratones a los que se les administró
P7C3A20 podían estar en una rueda de giro más tiempo que los ratones que no
habían sido tratados ó más que aquellos ratones que habían sido tratados con
los compuestos que son menos activos. Así mismo, los animales tratados con el
P7C3A20 también mostraron mejoras en su marcha a pie, la cual típicamente
empeora en estos animales conforme progresa la enfermedad.
En la enfermedad de Parkinson, las neuronas productoras de
dopamina necesarias para un movimiento normal se van destruyendo gradualmente.
En los pacientes aquejados de esta enfermedad, la pérdida de estas células
conduce al desarrollo de temblores, rigidez y dificultades para caminar. En el
estudio también se mostró que el P7C3 también protege a estas neuronas de la
muerte celular y el análogo más activo, el P7C3A20, proporciona una mejor
protección.
Los dos compuestos también bloquean potencialmente la muerte
celular de las neuronas dopaminérgicas en el modelo de PD en el gusano C.
elegans. Además, la reducción de la muerte celular en este modelo estaba
asociada con una mejora en el movimiento de los gusanos.
Los gusanos de C. elegans sanos presentan un patrón de
natación muy característico. Este movimiento se ve trastornado en el gusano PD.
Héctor De Jesús-Cortés, un estudiante de neurociencia en la UT Southwestern
Medical Center y principañ autor del estudio de Parkinson, grabó y analizó la
movilidad de los gusanos PD con y sin tratamiento. La natación normal se ha
preservado casi completamente en gusanos tratados con P7C3A20, y también se
había conservado bastante bien en aquellos ratones tratados con P7C3.
Afinando la molécula
El equipo de investigación comparó la actividad de varios
compuestos relacionados con P7C3 que ellos mismos sintetizaron, estudiaron su efecto
tanto sobre la neurogénesis en el hipocampo, como en el ratón modelo de
enfermedad de Parkinson.
“Cada una de las variaciones de nuestra molécula P7C3 que funciona en el ensayo de neurogénesis,
también trabaja en el modelo de PD”, dijo Pieper. “Si continuamos
perfeccionando la molécula, nuestra esperanza es que el resultado del ensayo de
neurogénesis podrá predecir con precisión el potencial neuroprotector del
compuesto, y así ayuda más rápidamente a la optimización de un agente
neuroprotector nuevo”.
El equipo planea seguir perfeccionando la estructura del
P7C3 para mejorar su capacidad neuroprotectora, a la vez que se eliminan
efectos secundarios potenciales.
“Nuestra esperanza es que nuestro trabajo formará las bases
para el diseño de un fármaco neuroprotector que eventualmente pueda ayudar a
los pacientes”, dijo Pieper.
Fuente:
University of Iowa Health Care (2012, October 1). Potential new class of drugs
bloscks nerve cell death. ScienceDaily.
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