Bloqueando una proteína reguladora clave, científicos de la University of California, San Diego School of Medicine y de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), de Suíza, han aumentado mucho la sensibilidad a la insulina en ratones de laboratorio, un logro que abre unanueva puerta al desarrollo de fármacos y al tratamiento de la diabetes.
Esta investigación, publicada recientemente en la revista Cell, revela un nuevo papel, previamente insospechado, del correpresor del receptor nuclear (NCoR), una proteína que funciona como un corregulador transcripcional y que se encuentra en una gran variedad de tipos celulares.
“Hay muchos factores de transcripción que estimulan la expresiónde genes, activándolos ó inhibiéndolos al unirse estos a coactivadores ó acorrepresores”, dijo Jerrold M. Olefsky , un profesor distinguido de medicinaen la UC San Diego, y autor del artículo. “Toda la biología transcripcional esun equilibrio entre estos coactivadores y estos correpresores”.
Olefsky y sus colegas han centrado su atención en el NCoR,el cual se sabe que es el principal correpresor del receptor activado por proliferadores de los peroxisomas gamma(PPAR-γ), una proteína ubícua que regula el almacenamiento de ácidos grasos yel metabolismo de la glucosa, pero parece que también actúa sobre otros receptores.
“Parecía ser un correceptor a propósito general”, dijo Olefsky. “Es inusual que una sola proteína pueda hacer tantas cosas. Esto no es muy eficiente, por lo que no vas a ver esto muchas veces en biología”.
Los científicos crearon un ratón Knock-out, en el cual susadipocitos carecían de NCoR. Éstos fueron criados para que fuesen obesos y quetuvieran tendencia a desarrollar diabetes, Olefsky dijo que se ha mejorado latolerancia a la glucosa en los ratones knock-out para la proteína NCoR.Asimismo, han demostrado que presentan una sensibilidad a la insulina potenciada en el hígado, en el músculoy en el tejido adiposo y una inflamación sistémica disminuída. La resistencia ala insulina, una hormona central para regular el metabolismo de loscarbohidratos y de los lípidos, es una de las características principales de ladiabetes, así como la inflamación crónica.
“Cuando se ha eliminado la proteína NCoR, la sensibilidad ala insulina en todo el animal se ha incrementado en gran cantidad, comparándolocon un ratón normal obeso, el cual mantiene la resistencia a la insulina. Lasensibilidad no sólo se produce en los adipocitos, si no que se produce entodas las células”, dijo Olefsky. “Con la proteína NCoR anulada en losadipocitos, la proteína PPAR-γ se vuelve activa. Esto provoca que se produzcaun gran incremento en la sensibilidad sistémica a la insulina”.
La fosforilación es un proceso bioquímico en el cual ungrupo fosfato es añadido a una proteína ó a otra molécula orgánica, activando ódesactivando muchas proteínas. Resulta que la proteína NCoR facilita lafosforilación de PPAR-γ, por lo que sin la proteína NCoR, el receptor se mantienesin fosforilar y activa.
En un trabajo relacionado también publicado en el mismonúmero de la revista Cell, científicos del EPFL han encontrado que si se anulala proteína NCoR en las células musculares se produce un efecto sorprendente. No ha reprimido a PPAR-γ, genera un fenotipo yun conjunto de resultados diferente.
“En los adipocitos NCoR reprime a PPAR-γ, pero en otrascélulas parece que reprime a otros factores de transcripción”, dijo Olefsky.“Este es un nuevo principio: un represor que se encuentra en muchos tiposcelulares, pero que realiza una función específica y diferente dependiendo deltipo celular en el que se sitúe”.
Aunque el papel de NCoR como uno de los principalescorrepresores ya era conocido, se ha considerado como una pobre diana parafármacos porque inhibirlo podría causar una desrrepresión no deseada en ciertostipos celulares, produciendo efectos secundarios adversos. Olefsky dijo que lanueva especificidad descubierta para la NCoR revitaliza la idea de que NCorpuede ser una diana terapéutica excelente para tratar la diabetes de tipo 2 yotras enfermedades en las que se produzca una resistencia a la insulina.
“Si los investigadores pueden desarrollar un fármaco que seaespecífico de tejido, reprimir la proteína NCoR podría ser una forma poderosade impulsar la sensibilidad a la insulina. Esto se puede hacer. Ya podemoscrear un medicamento que estén dirigidos específicamente a adipocitos y ahepatocitos. Esto podría ser suficiente para producir un beneficio a todo elorganismo”.
La financiación de este estudio provino , en parte, de losNational Institutes of Health, del EU Ideas Program, del Swiss National ScienceFoundation y del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health& Human Development.
Fuente: Science Daily
No hay comentarios:
Publicar un comentario