Un equipo internacional dirigido por científicos del Genomics Institute of the Novartis Research Foundation (GNF) y del Scripps Research Institute, han descubierto una nueva familia de compuestos químicos los cuales pueden conducir a una nueva generación de fármacos antipalúdicos capaces no sólo de aliviar los síntomas, si no que también prevenir la enfermedad mortal.
El artículo publicado en la revista Science Express, Elizabeth Winzeler y sus colegas han demostrado que esta clase de compuestos son más efectivos frente a la malaria que algunos fármacos que actualmente se comercializan.
Muchos fármacos antipalúdicos son sólo efectivos durante la fase sanguínea, y aquellos que actúan sobre el hígado tienen unos efectos secundarios notables. Sin embargo, la nueva clase de compuestos identificados por el equipo son muy efectivos tanto frente a la fase sanguínea, como frente a la fase hepática.
“Dado que las fases sanguíneas son más sensibles para análisis de alto rendimiento, muchas investigaciones están centradas en esta área”, dijo Stephan Meister, autor principal del estudio. “Estamos felices por haber encontrado una clase de compuestos que parece que se dirigen a un nuevo gen, siendo muy activo frente a los parásitos en la fase hepática en ratones. Esta nueva clase de compuesto nos proporcionó una ventaja en el desarrollo de nuevos fármacos antipalúdicos”.
Un ciclo de vida complejo
A pesar del esfuerzo que se lleva realizando desde hace mucho tiempo con el objetivo de controlar la malaria a nivel global, la enfermedad se mantiene endémica en muchos lugares en el mundo. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la malaria afecta a alrededor de 225 millones de personas en el año 2009, matando a cerca de 800.000 personas. La enfermedad, que tiende a atacar a las poblaciones más pobres y vulnerables de Asia, África y América, está causada por parásitos del género Plasmodium y se transmite a través de las picaduras por mosquitos infectados.
La especie Plasmodium falciparum tieno un ciclo de vida complejo con dos hospedadores: el mosquito y el ser humano (u otro mamífero). Cuando un mosquito infectado de malaria se alimenta de la sangre de una persona, el parásito entra al cuerpo humano. En 30 minutos el parásito infecta las células hepáticas (hepatocitos), en donde se desarrolla durante 8 días sin causar ningún síntoma detectable. En algunos casos puede quedarse en el hígado durante muchos meses ó años sin causar ningún síntoma.
Cuando se pasa este periodo, el parásito ahora con una forma diferente, abandona el hígado y penetra en los glóbulos rojos, en donde crece y se multiplica. Cuando los glóbulos rojos infectados se lisan, se liberan al torrente sanguíneo tanto el parásito como las toxinas que este produce, y la persona se siente mal. Entre los principales síntomas que aparecen se incluye la fiebre, escalofríos, dolor de cabeza y otros síntomas similares a la gripe; en casos severos, los pacientes experimentan convulsiones, coma y fallo renal y hepático, el cual puede ser fatal.
Si un mosquito pica a la persona que está infectada en este punto, el parásito entrará en el mosquito, en donde continuará su ciclo de vida madurando hasta la forma que pueda ser infectiva para el próximo hospedador humano.
Explotación de los datos
Para encontrar compuestos que actúen frente al parásito en más de una fase de su ciclo de vida, el equipo analizó cientos de candidatos que ya se conocía que hacían frente a los parásitos de la malaria en la sangre. Sólo el 15 por ciento de los que analizaron eran capaces de trabajar den el hígado, una clara indicación, dijo Winzeler, de que “muchos compuestos que están activos frente a las etapas sanguíneas del parásito, probablemente no hagan nada con respecto a la eliminación del parásito de la malaria”.
Entonces el grupo identificó los candidatos más fuertes para el desarrollo de fármacos al explorar los datos de los grupos de compuestos que se ha visto que tenían actividad en el hígado. Al final, se quedaron con un grupo de substancias químicas relacionadas con la imidazolopiperazina. “Cuando hemos analizado todos los datos, hemos visto que varios miembros de la familia de la imidazolopiperazina estaban activos tanto en la fase sanguínea, como en la hepática”, dijo Winzeler.
Los compuestos de la familia de la imidazolopioerazina son especialmente atractivos porque no están relacionados químicamente con loa actuales fármacos antipalúdicos, por lo que es menos probable que tengan problemas con la resistencia que existe en la actualidad. “No me gustaría que la base de un ensayo clínico que cuesta muchos millones de euros se realice con un compuesto para el cual ya hay una resistencia pre-existente. Últimamente, estamos buscando algo que siga siendo eficaz dentro de 10 años.
El grupo ha usado un sistema automatizado diseñado por ellos mismos para ver cómo estos nuevos compuestos actúan sobre los parásitos de la malaria incubados en el laboratorio en un cultivo de células hepáticas. Un aparato fotográfico tomaba fotos de cada cultivo de células durante un periodo de tiempo, y un programa informático analizaba estas imágenes para ver cómo inhibían cada uno de estos compuestos el crecimiento de los parásitos.
Al final, el equipo fue capaz de desarrollar compuestos que podrían ser ingeridos oralmente y se quedarían en la sangre el tiempo suficiente para ser un candidato viable para el desarrollo de un fármaco. Cuando se ha administrado el compuesto a ratones, éste proporciona una protección completa frente al parásito en el hígado, funcionando mejor sobre la fase sanguínea que algunos fármacos disponibles actualmente.
Estimulando el descubrimiento de fármacos
Para comprender mejor cómo actúa este compuesto, el equipo expuso a generaciones sucesivas de mosquitos infectados a bajos niveles del compuesto, con el objetivo de que se produjesen cepas resistentes del parásito. Entonces secuenciaron todo el genoma del parásito y buscaron cambios genéticos. “Todas las cepas resistentes del parásito que hemos analizado tenían una mutación en un mismo gen”, dijo.
Al ofrecer una diana para nuevos fármacos antipalúdicos, que puedan actuar tanto en el hígado como en la sangre, este gen podrá proporcionar a otros investigadores munición fresca en la lucha para erradicar la enfermedad. Así, el equipo también tomará la decisión de que todos sus datos estén disponibles online para quien los queran.
“Hemos estado poniendo todos nuestros datos disponibles para la comunidad científica para que se impulse el desarrollo de nuevos fármacos”, dijo Winzeler. “Los datos de todos los compuestos que hemos testado serán eventualmente sacados a la luz, y esto permitirá a universidades e institutos de investigación alrededor del mundo hacerse con estos datos y usarlos para poder llevar a cabo su trabajo para descubrir nuevos fármacos”.
El apoyo de esta investigación vino de mano del Wellcome Trust, el Medicines for Malaria Venture, El instituto de genómica del Novartis Research Foundation, el Instituto Suizo de Salud Pública y Tropical y el Novartis Instituto for Tropical Diseases
Fuente: Science Daily
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