Cada célula del cuerpo está rodeada por una película grasa llamada membrana plasmática. También contiene numerosas proteínas que abarcan la membrana desde afuera hacia adentro y actúan como sensores para la célula: cuando encuentran ciertas moléculas en el exterior, generan una señal en el interior de la membrana, regulando así ciertas reacciones dentro de la célula. Otras proteínas de membrana pueden transportar ciertas sustancias a la célula.
La gamma secretasa juega un papel importante en la liberación de proteínas de señalización ancladas a la membrana. Pero también es un "especialista en limpieza" para las proteínas de membrana desechadas: descompone las proteínas dentro de la membrana celular para su posterior eliminación. Con esta función, la secretasa ha estado en el centro de la investigación del Alzheimer durante casi dos décadas: muchas células cerebrales contienen una proteína llamada APP en su membrana. Cuando la gamma-secretasa descompone la APP, uno de los fragmentos se libera en el fluido cerebral: el llamado péptido Abeta. Este péptido es el componente principal de las placas que se encuentran en las áreas dañadas del cerebro de los pacientes con Alzheimer. "Originalmente, se esperaba que la inhibición de la gamma-secretasa pudiera retrasar la enfermedad de Alzheimer", explica el profesor Dr. Jochen Walter. "Desafortunadamente, eso no ha resultado exitoso hasta ahora".
Residuos en la membrana
Ahora se sabe que la gamma secretasa desempeña papeles importantes en el funcionamiento de las células. Si falla, las membranas celulares se llenan gradualmente de desechos. Esto podría, por ejemplo, perjudicar la absorción efectiva de ciertas moléculas en las células. El estudio actual muestra serias consecuencias de tal error. La APP también desempeña un papel clave aquí: "Cuando inhibimos la gamma secretasa en cultivos celulares, la APP se acumula en las membranas", explica el colega de Walter, el Dr. Esteban Gutiérrez. "Esto a su vez dificulta la absorción de las llamadas lipoproteínas del medio externo".
Este mecanismo desencadena un proceso fatal. Las lipoproteínas son partículas formadas por proteínas y lípidos. Si muy pocos de ellos ingresan a la célula, la célula sospecha una deficiencia de lípidos. Para remediar esto, la célula aumenta su propia síntesis de lípidos. "Hemos demostrado que la inhibición de las causas provoca una fuerte activación de un regulador central de la síntesis de lípidos llamada LXR", dice Gutiérrez. Los lípidos se transportan parcialmente fuera de la célula; sin embargo, debido a la absorción alterada de lipoproteínas, la célula no recibe retroalimentación de que esta medida fue exitosa y continúa produciendo más lípidos. Esto significa que con el tiempo se acumulan numerosas gotas de grasa dentro de la célula. En cantidades excesivas, los lípidos conducen a la adiposis en el interior de la célula, que puede alterar funciones celulares importantes.
"Otros estudios ya han demostrado que una interrupción del metabolismo de los lípidos en el cerebro también puede contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer", explica el profesor Walter. "Nuestro estudio apunta a un mecanismo por el cual esto podría suceder". Por lo tanto, la inhibición de la gamma secretasa puede causar un efecto opuesto que cabría esperar de esta medida.
La inhibición de la secretasa dificulta la división de las células cancerígenas
Sin embargo, es más prometedor en otro contexto: la lucha contra el cáncer. La membrana celular contiene proteínas que estimulan la división celular. Si la gamma-secretasa se inactiva en las células tumorales, estas proteínas ya no se liberan de la membrana y, por lo tanto, las células cancerígenas ya no pueden replicarse tan rápido. "En este caso, también, el tratamiento causa efectos secundarios", enfatiza Walter. "Siempre y cuando se limiten principalmente a las células cancerígenas, probablemente este no sea un problema importante; sin embargo, uno debe vigilarlas".
Fuente de la noticia: University of Bonn. "Protein shredder regulates fat metabolism in the brain." ScienceDaily. ScienceDaily, 8 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200508112912.htm
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