Los científicos podrían haber descubierto por qué el
tratamiento estándar para la enfermedad de Parkinson a menudo es efectivo sólo
durante un periodo limitado de tiempo. Su investigación podría conducir a una
mejor comprensión de muchos trastornos cerebrales, desde la adicción a drogas
hasta la depresión, que comparten ciertas moléculas de señalización envueltas
en la modulación de la actividad cerebral.
Un equipo liderado por Bernardo Sabatini, profesor de
neurobiología en la Harvard Medical School, usó ratones modelo para estudiar
las neuronas dopaminérgicas en el núcleo estriado, la región del cerebro que
está implicada en el movimiento y en el aprendizaje. En las personas, estas
neuronas liberan dopamina, un neurotransmisor que nos permite caminar, hablar y
también escribir en un teclado. Cuando estas células mueren, tal y como ocurre
en los pacientes de Parkinson, se pierde la habilidad para iniciar un
movimiento con facilidad. Los actuales fármacos empleados para tratar el
Parkinson, son precursores de la dopaminas, los cuales las células cerebrales
transforman en dopamina.
La cara opuesta de la escasez de dopamina es la
hiperactividad de la dopamina. La heroína, cocaína y anfetaminas aceleran o
mimetizan a las neuronas dopaminérgicas, reforzando en último término la
recompensa de aprendizaje de el consumo de drogas. Otras condiciones como
pueden ser trastornos obsesivos-compulsivos, síndrome de Tourette y también la
esquizofrenia pueden relacionarse también con la desregulación de la dopamina.
El artículo, publicado en Nature, Sabatini y los coautores
Nicolas Tritsch y Jun Ding mostraron que las neuronas dopaminérgicas
mesencefálicas no sólo liberan dopamina, si no también otro neurotransmisor,
denominada GABA, el cual reduce la actividad neuronal. La presencia previamente
insospechada de GABA podría explicar por qué la recuperación de la dopamina
podría causar unas mejoras iniciales en
los pacientes de Parkinson, que a la larga se desvanecen. Si el GABA es hecho
por el mismo tipo de células que producen otros neurotransmisores, como es el
caso de la serotonina, relacionado con la depresión, un tratamiento enfocándose
en esta única molécula podría ser menos exitoso por la misma razón.
“Si lo que encontramos en los ratones lo aplicamos al ser
humano, entonces la dopamina sólo participa en la mitad de la historia”, dijo
Sabatini.
La sorprendente historia del GABA empezó cuando en el
laboratorio de Sabatini, con una serie de experimentos diseñados para ver qué
pasaba cuando las células liberaban dopamina. Los científicos emplearon la
optogenética, una técnica muy poderosa que se basa en la manipulación genética
que sensibiliza selectivamente las células a la luz. Los investigadores
testaron en placas de laboratorio tejido cerebral de ratones diseñados para
mostrar la actividad de la dopamina en neuronas. En estos experimentos se
podrían bloquear otros neurotransmisores con el objetivo de destacar la
liberación de dopamina, pero Tritsch, un investigador postdoctoral del
laboratorio de Sabatini, decidió mantener las células en su estado natural
tanto como fuera posible.
Cuando Tritsch activó las neuronas dopaminérgicas y examinó
su efecto en las neuronas del núcleo estriado, se esperaba, naturalmente,
observar el efecto de la liberación de la dopamina. Sin embargo, observó una
inhibición rápida de las neuronas del núcleo estriado, haciendo claro que otro
neurotransmisor, el cual resultó ser el GABA de acción rápida, estaba trabajando.
Era muy inusual que el equipo realizase una serie de experimentos para
confirmar que el GABA estaba siendo liberado directamente por estas neuronas
dopaminérgicas.
La manera estándar para detectar el GABA es buscar el
transportador vesicular de GABA, denominado VGAT, una proteína que empaqueta y
transporta el GABA a las vesículas de neurotransmisores. Los científicos
silenciaron el gen que produce el VGAT en los ratones y encontraron que las
neuronas dopaminérgicas también liberaron GABA en ausencia de la proteína VGAT.
Entonces los investigadores también probaron otros
transportadores, empezando con uno que transporta la dopamina y una variedad de
otros neurotransmisores. Por razones que aún se desconocen, esta proteína, el
transportador de monoaminas vesicular, también transporta el GABA.
“Lo que hace ahora a esto importante es que toda
manipulación cuyo objetivo es atacar a la dopamina atacando el transportador de
monoaminas vesiculares altera también el GABA. Nadie ha prestado atención a
esto”, dijo Sabatini. “Cada modelo de Parkinson que hemos tenido, en el cual se
ha perdido la producción de dopamina, actualmente se sabe que también se ha
perdido la producción de GABA. Por lo que realmente ahora tenemos que volver
atrás y pensar:¿ Cuales de estos efectos es debido a la pérdida de GABA y
cuales son debidos a la pérdida de dopamina?”
Anatol Kreitzner, investigador del Gladstone Institute of
Neurological Diseases, en San Francisco, el cual no ha estado implicado en esta
investigación, denomina estos hallazgos como remarcables.
“Esto era totalmente inesperado”, dijo Kreitzner. “Al nivel
molecular, nadie se esperaba que las neuronas dopaminérgicas liberasen
cantidades significativas de GABA. A nivel funcional, es sorprendente que el
principal modulador de la plasticidad en el cerebro, el cual es esencial en el
Parkinon, en el aprendizaje y en las recompensas, y también es importante para
otros trastornos psiquiátricos, pueden también liberar GABA. Esto nos plantea
la pregunta de qué papel puede jugar el GABA”.
El GABA puede cambiar rápidamente el estado eléctrico de las
células, inhibiendo su actividad tras hacerlas menos excitables. Sabatini se
pregunta si la pérdida de la producción de GABA en las neuronas dopaminérgicas
podría explicar por qué a veces se observa hiperactividad neuronal tras la
pérdida crónica de estas neuronas.
El siguiente objetivo será analizar si otras neuronas que
expresan el transportador vesicular de monoaminas también liberan GABA además
de otros neurotransmisores como son la serotonina y la noradrenalina.
“Estos hallazgos destacan lo poco que actualmente se conoce
sobre las características más básicas de la identidad celular del cerebro”,
dijo Sabatini.
Tritsch dijo que
empezó como un proyecto muy sencillo para comprender cómo la dopamina
cambia de dirección rápidamente, con muchos arranques y paradas en el camino
debido al descubrimiento de nuevos hallazgos muy interesantes.
“Puede ser interesante llegar con una hipótesis, probarla,
verificarla, y tener todo bien puesto en su lugar”, dijo. “Pero raramente la biología
funciona de esta manera”.
Fuente:
Harvard Medical School (2012, October 24) Challenging Parkinson´s dogma:
Dopamine may not be the only key player in this tragic neurodegenerative
disease. ScienceDaily.
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