Descubierta una relación inusual entre la enfermedad de Alzheimer y una chaperona molecular

Proteína tau en neuronas. GerryShaw /
 CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)

Entre las características de la enfermedad de Alzheimer se encuentran las fibrillas de Alzheimer: depósitos de la proteína tau, que se acumulan en las células nerviosas en forma de fibras e interrumpen la comunicación entre las células nerviosas. Pero, ¿cómo tiene lugar esta formación de fibra? ¿Por qué se desarrollan dichos depósitos nocivos a partir de la proteína tau originalmente útil, que normalmente estabiliza las células? Esta pregunta fue abordada por un equipo de investigadores de la Universidad de Konstanz y la Universidad de Utrecht (Países Bajos), dirigido por el químico de Konstanz, el profesor Malte Drescher. Utilizando análisis estructurales, los investigadores sacaron a la luz un sorprendente mecanismo bioquímico en el que una chaperona molecular, una proteína auxiliar, desempeña un papel inusual. El trabajo ha sido recientemente publicado en la revista Science Advances.

A diferencia de la mayoría de las otras proteínas, la proteína tau no tiene una estructura claramente definida: la Tau es una "proteína intrínsecamente desordenada" que puede tomar muchas formas. "Podemos imaginarla como una cuerda: a veces puede estar alargada, a veces doblada y otras veces enrollada", dice Malte Drescher. A pesar de toda la variación, la proteína tau tiende a asumir una estructura característicamente recurrente, comparable a la forma de un clip de papel.

Una chaperona molecular inusual

Una peculiaridad ocurre tan pronto como la chaperona HSP-90 ("Heat Shock Protein 90") encuentra a la proteína tau. "Normalmente, el trabajo de las chaperonas es llevar las proteínas recién producidas a la forma correcta. Por lo tanto, ejercen una función auxiliar en el desarrollo de la estructura de la proteína. Nos preguntamos: ¿cuál podría ser su función auxiliar en una proteína intrínsecamente desordenada como la tau?" resume Drescher.

Mediante análisis estructurales, Drescher y su equipo pudieron demostrar que la chaperona hace que se abra la conformación del clip de papel de tau: pliega los "soportes" del clip hacia afuera. "El área en el medio del clip de papel queda así expuesta y accesible. Se sabe que esta área es responsable de la agregación, es decir, de la unión de más proteínas tau a la molécula", explica la biofísica Sabrina Weickert, autora principal del estudio y investigador doctoral bajo la supervisión de Malte Drescher. En su forma desplegada, las moléculas de tau pueden apilarse una encima de la otra con un ajuste perfecto (oligomerización).

"Esta oligomerización por HSP-90 fue una gran sorpresa", explica Malte Drescher: "Una chaperona es realmente responsable de exactamente lo contrario: se supone que aporta una proteína en una forma definida y en ningún caso contribuye a la formación de un 'pila de proteínas' ", dice Drescher.
¿Responsable de la enfermedad de Alzheimer o secretamente de un mecanismo de defensa?

¿Es la presencia de la chaperona un requisito previo para la formación de fibrillas de Alzheimer? ¿Es la chaperona, de todas las moléculas, en última instancia, la que causa el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer? Los investigadores seguirán esta pregunta en otros estudios. Sin embargo, Malte Drescher sospecha exactamente lo contrario: "Yo argumentaría exactamente al revés: incluso podría ser un truco que el cuerpo hace para prevenir el Alzheimer", contempla Drescher. Los oligómeros de tau producidos por HSP-90 tienen una peculiaridad crucial: no continúan creciendo para formar las típicas fibrillas de Alzheimer pronunciadas.

"La oligomerización por HSP-90 podría ser un mecanismo de defensa en el que la chaperona obliga a las proteínas tau a formar pequeñas capas de oligómero. Aunque esto no es ventajoso, previene efectivamente la formación de fibrillas más largas, típicas de Alzheimer", sugiere Drescher . Si este supuesto resultara cierto, la chaperona cumpliría su propósito declarado: en este caso, evitaría el desarrollo de largas fibrillas de Alzheimer al unir tau en pilas más pequeñas y menos peligrosas.

Etiquetas de centrifugado

La proteína tau tiene un tamaño de unos pocos nanómetros, es decir, una milmillonésima parte de un metro, y no es visible a simple vista o microscopios de luz. De lo contrario, los experimentos típicos para la determinación de la estructura, como el análisis de la estructura de rayos X, fallan porque la tau como proteína intrínsecamente desordenada es extremadamente flexible. De todos modos, para determinar los cambios estructurales de la proteína, los investigadores recurrieron a un método sofisticado: unieron pequeñas moléculas de sonda, "etiquetas giratorias", a las posiciones clave de la molécula, incluidos los "soportes" externos de la conformación del clip de papel . "Las sondas son magnéticas y se perciben entre sí. Medimos la interacción entre las sondas y, por lo tanto, podemos determinar la distancia entre sus posiciones", explica Malte Drescher. De esta manera, pueden detectar indirectamente la conformación de la molécula y sus cambios estructurales.

La serie de experimentos tuvo lugar in vitro, con tau purificada y moléculas HSP-90 en el tubo de ensayo. "Ahora queremos llevar el experimento a la célula para observar el mecanismo bioquímico en las condiciones del mundo real dentro de una célula", dice Malte Drescher, dando una perspectiva sobre el trabajo de investigación futuro. El objetivo a largo plazo es comprender mejor el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y encontrar métodos para prevenirla.

Fuente de la noticia: University of Konstanz. "Alzheimer's and an unusual molecular chaperone." ScienceDaily. ScienceDaily, 13 March 2020.