La terapia de reemplazo de dopamina mejora los síntomas de Parkinson al principio, pero finalmente el tratamiento da paso a movimientos corporales incontrolables e irregulares. ¿Pero por qué? Una nueva investigación muestra que subyace a este daño colateral, el tratamiento incrementa la expresión de una proteína denominada factor de liberación de nucleótidos Ras-guanina 1, o RasGRP1 para abreviar. Este aumento en RasGRP1 produce una cascada de efectos que conducen a movimientos anormales e involuntarios conocidos como LID o disquinesia inducida por L-DOPA, dice el coautor principal, Srinivasa Subramaniam, PhD, profesor asociado de neurociencia en el Scripps Research, en Florida.
De manera alentadora, la colaboración descubrió que en ratones con depleción de la expresión de dopamina y en otros modelos animales, la inhibición de la producción de RasGRP1 en el cerebro durante el reemplazo de dopamina disminuyó los movimientos involuntarios sin negar los efectos útiles de la terapia con dopamina.
En conjunto, la investigación ofrece un nuevo camino para aliviar la disquinesia del Parkinson al tiempo que permite el mantenimiento de la terapia de reemplazo de dopamina, dice Subramaniam. El grupo de Subramaniam ha estado interesado durante mucho tiempo en la señalización celular en el cerebro que subyace a los movimientos motores y en cómo se ve afectada por enfermedades cerebrales, entre las que se incluyen la enfermedad de Huntington y el Parkinson.
"Los pacientes de Parkinson describen la disquinesia inducida por el tratamiento como una de las características más debilitantes de su enfermedad", dice Subramaniam. "Estos estudios muestran que si podemos regular a la baja la señalización de RasGRP1 antes del reemplazo de dopamina, tenemos la oportunidad de mejorar en gran medida su calidad de vida".
El estudio, titulado "RasGRP1 es un factor causal en el desarrollo de la disquinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", ha sido publicado en la revista Science Advances el 1 de mayo. Además de Subramaniam, el coautor principal es Alessandro Usiello, PhD, de la Universidad de Campania, Luigi Vanvitelli, Caserta, Italia, y el Laboratorio de Neurociencia del Comportamiento en Ceinge Biotecnologie Avanzate, de Nápoles, Italia.
La dopamina es un neurotransmisor y una hormona que juega un papel clave en el movimiento, el aprendizaje, la memoria, la motivación y la emoción. El Parkinson se desarrolla cuando las neuronas productoras de dopamina en una región del cerebro medio llamada sustancia negra dejan de funcionar o mueren. Es una región del cerebro asociada con el inicio del movimiento y la recompensa, por lo que su deterioro causa una amplia variedad de síntomas, que incluyen rigidez, problemas de equilibrio, dificultad para caminar, temblor, depresión y problemas de memoria.
Los médicos tratan el Parkinson con terapia de reemplazo de dopamina, a menudo un medicamento llamado levodopa. El cerebro convierte la levodopa en dopamina y, a las dosis adecuadas, esto conduce a la resolución de los síntomas. Pero a medida que aumenta la dosis y la duración, se puede desarrollar un efecto secundario llamado disquinesia. Después de una década, alrededor del 95 por ciento de los pacientes con Parkinson experimentarán algún grado de disquinesia involuntaria, dice Subramaniam.
La disquinesia es diferente al temblor, según la Fundación Michael J. Fox. "Puede parecer inquieto, retorcerse, retorcerse, menear la cabeza o balancearse el cuerpo", explica la fundación. "Muchas personas dicen que prefieren la disquinesia a la rigidez o la disminución de la movilidad. Sin embargo, otras tienen disquinesia dolorosa o movimientos que interfieren con el ejercicio o las actividades sociales o diarias".
La razón de su desarrollo ha eludido a los científicos. Subramaniam y su equipo habían estudiado el problema durante la última década, lo que finalmente los llevó al descubrimiento de que la señalización de RasGRP1 era el principal culpable. "Existe una necesidad inmediata de nuevas dianas terapéuticas para detener la discinesia inducida por LID o L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", dice Subramaniam. "Los tratamientos ahora disponibles funcionan mal y tienen muchos efectos secundarios no deseados adicionales. Creemos que esto representa un paso importante hacia mejores opciones para las personas con Parkinson".
Los próximos pasos en la investigación serán descubrir la mejor ruta para reducir selectivamente la expresión de RasGRP1 en el cuerpo estriado sin afectar su expresión en otras áreas del cuerpo, dice Subramaniam. "La buena noticia es que en ratones, la falta total de RasGRP1 no es letal, por lo que creemos que bloquear RasGRP1 con medicamentos, o incluso con terapia génica, puede tener muy pocos o ningún efecto secundario", dice Subramaniam.
"Es raro que una institución sin fines de lucro posea la química médica y la experiencia en el desarrollo de medicamentos necesarios para identificar y desarrollar dicha terapia, pero tenemos eso en Scripps Research", dice Subramaniam. "Nuestra próxima tarea es desarrollar compuestos adecuados capaces de bloquear RasGRP1 en el cuerpo estriado".
Fuente de la noticia: Scripps Research Institute. "Parkinson's dyskinesia mechanism explained." ScienceDaily. ScienceDaily, 1 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200501150558.htm
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