Un equipo internacional de investigadores ha descubierto la amplia mayoría de la llamada “materia oscura” en el genoma humano, por medio de la comparación de los genomas de 29 mamíferos. El equipo, dirigido por científicos del Broad Institute, ha identificado las partes del genoma humano que controlan cuándo y dónde los genes se activan. Este mapa es un paso crítico en la interpretación de miles de cambios genéticos vinculados a enfermedades humanas.
Estos hallazgos se han publicado en la revista Nature.
Los primeros estudios comparativos de genomas humanos y murinos condujeron a un descubrimiento sorprendente de que la información reguladora que controla a pequeños genes está contenida dentro de los propios genes. Sin embargo, estos estudios fueron indirectos: podían inferir en la existencia de estas secuencias reguladoras, pero sólo se pudo encontrar una pequeña parte de ellas. Estas secuencias misteriosas han sido denominadas como la “materia oscura” del genoma, ya que de forma análoga, la mayor parte del universo está constituido por materia y energía que no se puede ver.
En este nuevo estudio se reclutó una colección de mamíferos, con el objetivo de revelar estos elementos genómicos misteriosos, entre los que se incluían el conejo, murciélago, elefante, y muchos más.
En los últimos 5 años, el Broad Institute, el Genome Institute en la Washington University, y el Baylor College of Medicine Human Genome Sequencing Center, han secuenciado los genomas de un total de 29 mamíferos placentarios. El equipo de investigación comparó todos estos genomas, 20 de los cuales eran la primera vez que se reportaban, en busca de regiones que se mantuvieran prácticamente invariables entre las especies.
“Con una pocas especies, no tenemos el poder para determinar las distintas regiones encargadas del control de la regulación”, dijo Manolis Kellis, último autor del estudio y profesor de informática en el MIT. “Este nuevo mapa revela casi 3 millones de elementos que previamente eran indetectables en las regiones genómicas que no codifican genes, las cuales han sido cuidadosamente preservadas en todos los mamíferos, y cuya alteración parece estar asociada con enfermedades humanas”.
Estos hallazgos podrían aportar una mejor comprensión a los estudios centrados en enfermedades, en los cuales se buscan variantes genéticas estrechamente ligadas a enfermedades.
“La mayoría de las variantes genéticas que están asociadas con enfermedades comunes se producen en las regiones no codificantes del genoma. En estas regiones, a menudo es difícil encontrar la mutación que causa la enfermedad”, dijo el primer autor del estudio, Kerstin Lindblad-Toh, directora del departamento de biología genómica de vertebrados en el Broad, y profesora de genómica comparada en la Uppsala University, en Suecia. “Con este catálogo será más fácil de descifrar la función de la variación genómica relacionada con una determinada enfermedad”.
Este nuevo mapa ayuda a identificar las mutaciones que probablemente sean las responsables de una determinada enfermedad, ya que estas secuencias han sido conservadas durante millones de años de evolución, pero éstas se interrumpen en los individuos que sufren una enfermedad determinada. Conocer las mutaciones causales y sus posibles funciones puede ayudar a descubrir los mecanismos subyacentes de una enfermedad, revelando así posibles dianas farmacológicas.
Los científicos fueron capaces de sugerir posibles funciones para más de la mitad de los 360 millones de letras del ADN contenidas en los elementos conservados, lo que releva el significado oculto presente detrás de las letras A, C, T y G. Se puso de manifiesto que:
-Casi 4.000 exones no detectados previamente, los cuales son segmentos de ADN que codifican para proteínas.
-10.000 elementos altamente conservados los cuales pueden estar implicados en cómo se fabrican las proteínas.
- Más de 1.000 nuevas familias de estructuras secundarias de ARN con diversas funciones en la regulación génica.
-2,7 millones de objetivos predichos para factores de transcripción, es decir, proteínas que controlan la expresión génica.
“Podemos este descubrimiento de nuevos elementos para revisar los estudios en los que se asocian con enfermedades, centrándose en aquellos que transforman los elementos conservados e intentando discernir cuáles son sus funciones más probables” dijo Kellis. “Usando un único genoma, el lenguaje del ADN parece críptico. Cuando estudiamos a través de la lente evolutiva, las palabras aparecen y toman un significado”.
Los investigadores también fueron capaces de aprovechar esta colección de genomas para mirar hacia atrás en el tiempo, más de 100 millones de años de evolución, para descubrir los cambios fundamentales que ocurrieron en la adaptación de los mamíferos a diferentes ambientes y a diferentes estilos de vida. Los investigadores descubrieron proteínas específicas que evolucionaron rápidamente, entre las que se incluían algunas del sistema inmunitario, de la percepción gustativa y de la división celular. También descubrieron cientos de dominios proteicos dentro de genes los cuales están evolucionando rápidamente, algunos de los cuales están relacionados con la remodelación ósea y funciones de la retina.
“La comparación de los genomas de mamíferos pone de manifiesto que los controles de regulación son comunes a todos los mamíferos”, dijo Eric Lander, director del Broad Institute y autor del artículo. “Estas innovaciones evolutivas se diseñaron hace más de 100 millones de años y todavía están actuando en la población humana actual".
Además de encontrar que los controles en el ADN son comunes en todos los mamíferos, la comparación de genomas puso de manifiesto que hay áreas que están cambiando rápidamente sólo en los genomas de humanos y en primates. Los investigadores habían descubierto previamente 200 de estas regiones, algunas de las cuales están relacionadas con el desarrollo del cerebro y de las extremidades. La lista ampliada, que ahora contiene más de 1000 regiones, dará a los científicos nuevos puntos de partida para comprender la evolución humana.
La comparación de múltiples genomas completos está comenzando a ofrecer una visión clara de las regiones genómicas imperceptibles, y si se añaden más genomas, la resolución aumentará. “El poder de este recurso es que éste sigue mejorando con la inclusión de más especies”, dijo Lindblad-Toh. “Es un enfoque muy sistemático y objetivo, que sólo se volverá más poderoso con la inclusión de genomas adicionales”.
Este proyecto fue financiado por el National Human Genome Research Institute, el National Institute for General Medicine, el European Science Foundation, la Sloan Foundation, una beca Erwin Schödinger, el Gates Cambridge Trust, la Novo Nordisk Foundation, la University of Copenhagen, la David and Lucile Packard Foundation, el Danish Council for Independent Research Medical Sciences y el Lundbeck Foundation.
Fuente: Science Daily
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