Un simple corte en la piel desencadena una compleja cascada química con el objetivo de detener el flujo de sangre. Ahora, científicos del Washington University School of Medicine, en San Louis han utilizado indicios evolutivos para mostrar cómo una proteína clave en la coagulación se ensambla. Este hallazgo arroja una nueva luz sobre trastornos comunes.
Una proteína alargada en forma de tubo, con un papel vital en la coagulación sanguínea se denomina Factor de von Willebrand. Esta proteína se sintetiza en las células que tapizan el lado interno de los vasos sanguíneos, esta proteína circula por la sangre buscando sitios en donde haya una lesión. Cuando encuentra una lesión, el tubo helicoidal se despliega para capturar plaquetas y formar coágulos de sangre. Defecto en el Factor de von Willebrand, causa la enfermedad de von Willebrand, la cual es el trastorno hemorrágico hereditario más común en los seres humanos.
“El desafío de la célula es cómo se puede construir esta gran proteína sin obstruir la maquinaria celular. La célula ha resuelto este problema haciendo que el ensamblaje del factor de von Willebrand sea dependiente de la localización celular”, dijo J. Evan Sadler, autor principal del estudio, el cual se ha publicado recientemente en la revista Journal of Biological Chemistry.
El factor de von Willebrand conoce cuál es su localización celular gracias al pH, una medida que nos indica cuán ácido ó básico es un líquido, ante un cambio de pH la estructura del factor varía a otra diferente. El pH tiene unos valores de 0 a 14, el agua pura tiene un pH de 7; la sangre humana tiene un pH ligeramente básico, de 7,4.
En una célula, las subunidades que forman parte de este factor se producen en una zona en la que hay el mismo pH que en la sangre. A continuación, estas subunidades se envían a un área que es un poco más ácida, denominada aparato de Golgui; este orgánulo celular es conocido por su papel en el empaquetamiento de proteínas, y tiene un pH de en torno a 6,2. En este ambiente ácido, las subunidades del Factor de von Willebrand son capaces de formar largas cadenas y formar su característica estructura helicoidal. Pero cómo funciona este proceso de ensamblaje no ha sido entendido con claridad.
De conceptos de biofísica básica, Sadler y su equipo sabían que sólo un aminoácido de la larga cadena proteica sea capaz de “sentir” el cambio de pH de 7,4 a 6,2. De trasladarse este aminoácido, la histidina, a un ambiente ácido, éste gana una carga positiva. El grupo sospecha que esta carga que gana puede desencadenar que las subunidades del Factor de von Willebrand se unan entre ellas para formar una larga cadena.
Pero a lo largo de la cadena de las subunidades de la histidina hay muchas histidinas. Al igual que con las 26 letras del alfabeto se pueden formar miles de palabras, 20 aminoácidos esenciales forman todas las proteínas del cuerpo. Para identificar qué hisitidinas pueden estar guiando a la cadena aminoacídica para formar los largos túbulos del Factor de von Willebrand, Sadler y sus compañeros estudiaron su evolución.
“Si una histidina en particular ha sido importante en este proceso, ésta tiene que estar en la misma localización en muchas especies diferentes”, dice Sadler.
Por lo que el grupo de Sadler, incluido el autor principal del estudio Lucas T. Dang, reunieron las secuencias de ADN del Factor de von Willebrand de los humanos, de otros 19 mamíferos placentarios, de un marsupial, de dos aves, de un reptil, de un anfibio y de cinco peces.
“Al alinear las secuencias, se encontró que un número relativamente pequeño de histidinas las cuales se encuentran en el mismo lugar en todas las especies, por lo que estas histidinas se pueden mutar de forma individual y ver cuál de ellas evita el ensamblaje de las subunidades de este factor”, dijo Sadler.
Entre todas las histidinas presentes en la secuencia aminoacídica presentes en el Factor de von Willebrand, han encontrado dos que resultan importantes en la detección del cambio del pH y guiar entonces a las subunidades a formar cadenas en un ambiente ácido. Cuando Dang reemplazó cualquiera de estas dos histidinas por otro aminoácido que no proporcione una carga positiva, no se ensamblaban las subunidades. Cuando Dang forzaba a que una carga positiva estuviera presente en estos lugares, la cadena se formaba de nuevo.
“Una carga positiva en estas dos posiciones es importante para que las subunidades del Factor de von Willebrand se ensamblen correctamente y así este factor realice su función biológica correctamente. Sin el Factor de von Willebrand, las personas sufren hemorragias”, dijo Sadler, un hematólogo especializado en tratar a personas con trastornos de coagulación de la sangre.
Según Sadler, defectos en el Factor de von Willebrand afectan desproporcionadamente a mujeres, ya que esta proteína es especialmente importante para controlar el sangrado durante la menstruación y el parto. Además Sadler dice que este trabajo ayuda a comprender mejor los defectos en las vías que causan la enfermedad de von Willebrand y otras enfermedades relacionadas.
Este trabajo fue financiado por el National Institute of Health y por el American Heart Association Midwest Affiliate Postdoctoral Fellowship Award.
Fuente: Science Daily.
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