Una célula cancerígena puede parecer que está fuera de control, creciendo salvajemente y rompiendo todas las reglas que existen en un ciclo celular y saltándose la muerte. Pero en el medio de este aparentemente caos hay un equilibrio entre el metabolismo acelerado de una célula cancerígena y unos niveles muy altos de estrés oxidativo celular. Así como una célula cancerígena depende de un metabolismo hiperactivo para alimentar su rápido crecimiento, también depende de enzimas antioxidantes para eliminar especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales son potencialmente tóxicas y se generan en grandes cantidades debido a la alta demanda metabólica.
Científicos del Broad Institute y del Massachusetts General Hospital (MGH) han descubierto un nuevo compuesto que bloquea la respuesta al estrés oxidativo de manera selectiva en las células cancerígenas, evitando éste que lo bloquee en las células normales, con una eficacia que supera a la quimioterapia usada actualmente para tratar el cáncer de mama. Sus hallazgos, que se basan en experimentos con cultivos celulares y en ratones, se han publicado en la revista Nature.
El compuesto que deriva de las plantas, denominado piperlongumina (PL), derivado del fruto de la planta de la pimienta larga, denominada Piper longum, la cual se sitúa en el sur de la India y en el sudeste asiático, parece que destruye las células cancerígenas al interferir en la maquinaria que se encarga de disipar el estrés oxidativo y en los productos de ROS generados. Las células normales presentan niveles bajos de ROS, en sintonía con su metabolismo más moderado, por lo que estas células no necesitan altos niveles de enzimas antioxidantes que la piperlongumina bloquea una vez se superan ciertos niveles.
“La piperlongumina está dirigida hacia algo objetivo que no es esencial en las células normales”, dijo Stuart L. Schreiber, un coautor y director del programa Broad de biología química. “las células cancerígenas tienen una mayor dependencia de ROS, que las células normales”.
Sam Lee y Anna Mandinova, coautores del trabajo, pertenecientes al Cutaneous Biology Research Center (CBRC) en el Massachusetts General Hospital, dicen que no estaban buscando un inhibidor de ROS cuando se encontraron con la piperlongumina. Su interés radica en el gen supresor de tumores p53, el cual se encuentra mutado en más de la mitad de los tipos de cáncer. Trabajando en conjunto con el Broad´s Chemical Biology Program and Platform, para descubrir moléculas en los archivos de compuestos químicos, con el objetivo de encontrar alguna molécula que pudiese aumentar los niveles de p53 que funcione correctamente.
Cuando vieron una señal prometedora para la piperlongumina, supusieron que potenciaba al gen p53. Pero para su sorpresa, la piperlongumina induce la muerte de las células cancerígenas independientemente de la actividad supresora de tumores del gen p53. Y cuando probaron la piperlongumina en células normales, éstas no morían.
“La novedad de este compuesto es que es capaz de diferenciar entre células normales y células cancerígenas”, dijo Mandinova, miembro del Massachusetts General Hospital y del Harvard Medical School. “Esta substancia tiene un modo de acción que actúa sobre algo especialmente importante para las células cancerígenas”.
Su segunda sorpresa llegó tras un análisis cuantitativo en la plataforma de proteómica , en donde se identificó la diana de la piperlongumina. Los investigadores imaginaban que podrían encontrar una proteína codificada por un gen causante de cáncer, el cual estaba siendo inhibido de alguna manera, pero en lugar de un oncogén, vieron un proceso indirecto del que las células cancerígenas dependen.
Un pequeño número de nuevos medicamentos frente al cáncer van dirigidos frente a oncogenes directamente, pero ésta no puede ser la única dirección nueva y prometedora para el tratamiento del cáncer. Los genes del cáncer no actúan solos. La piperlongumina se aprovecha la dependencia que se desarrolla después de que los oncogenes transformen las células normales en células cancerígenas.
“Nuestros estudios sugieren que el mecanismo de la piperlongumina asociada a ROS es especialmente relevante para las células cancerígenas transformadas”, afirmó el coautor Andrew Stern, director asociado de nuevas terapias en el Broad Institute. “Y esto, en parte puede ser la base de la selectividad observada en la piperlongumina”.
Los científicos probaron la piperlongumina contra las células cancerígenas y contra células normales modificadas para que desarrollen cáncer. En ratones en los que se inyectaron células cancerígenas de cáncer de vejiga, de mama, de pulmón ó de melanoma, la piperlongumina inhibe el crecimiento tumoral, pero no muestran toxicidad sobre las células normales del ratón. En una prueba más drástica en ratones que desarrollaban cáncer de mama espontáneamente, la piperlongumina bloquea tanto el crecimiento tumoral y la metástasis. Por el contrario, el fármaco utilizado como quimioterapia, el paclitaxel, cuyo principio activo es el taxol y obtenido éste del Tejo del Pacífico, fue menos eficaz, incluso a niveles más altos.
“Este compuesto reduce selectivamente la actividad de las enzimas involucradas en el equilibrio del estrés oxidativo en las células cancerígenas, por lo que el nivel de ROS puede subir por encima del umbral de la muerte celular”, dijo Lee, miembro del Broad y director del CBRG en el MGH. ”Esperamos que podamos utilizar este compuesto como punto de partida para desarrollar un fármaco del que los pacientes se puedan beneficiar”.
A pesar de que hay esperanza, los autores se mantienen cautelosos. Queda mucho por hacer para comprender mejor cómo el proceso de ROS es diferente entre las células normales y las células cancerígenas antes de que se puedan comenzar a realizar la fase clínica. Otros estudios se centrarán en las diferentes formas de cáncer, sus genotipos y su información genética.
“Nuestro siguiente conjunto de objetivos es conocer si existen algún específico genotipo de cáncer que sea más sensible a estos compuestos que a otros”, dijo Alykhan Shamji, director asociado del Broad´s Chemical Biology Program. “Esperamos que nuestros experimentos ayuden a predecir si los pacientes que presenten los mismos genotipos en sus tumores responden de la misma manera. Esto nos ayudaría a seleccionar los pacientes adecuados”.
Esta investigación, que ha sido publicada en la revista Nature, fue financiada por el National Institute of Cancer de los EEUU, y se basa en el trabajo llevado a cabo por la Initiative for Chemical Genetics y el Cancer Target Discovery and Development Network.
Fuente: Science Daily
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