Una nueva técnica para “domar” al parásito de la malaria, al forzarlo a depender de una fuente externa de una substancia química vital, ha sido desarrollada por investigadores de la Stanford Univeristy School of Medicine y de la University of California en San Francisco. Los científicos han creado una cepa domesticada de Plasmodium, un parásito unicelular causante de la malaria, la cual ya no causa esta enfermedad.
Sus resultados no sólo hacen posible el cultivo de grandes cantidades de este parásito modificado, sino que también revelan cómo la supervivencia de este parásito depende de la producción de un producto químico, denominado isopentenil pirofosfato ó IPP. Estos descubrimientos podrían ayudar a acelerar el desarrollo de nuevos fármacos y proporcionar la base para la primera vacuna eficaz contra la malaria.
El estudio, publicado en la revista PLoS Biology, fue realizado por Ellen Yeh, profesora del departamento de patología de la Standford University y Joseph DeRisi, miembro del Howard Hughes Medical Institute.
La clave de este artículo es un descubrimiento hecho por Yeh y DeRisi: los científicos identificaron el IPP como algo absolutamente esencial para la viabilidad del parásito de la malaria durante la etapa en la que invade los glóbulos rojos. Normalmente, el suministro de IPP de Plasmodium se fabrica en una estructura única del parásito denominada apicoplasto. El IPP es fundamental para la supervivencia del parásito, pero los investigadores demostraron que durante la etapa de la infección de la sangre, el parásito puede vivir sin el apicoplasto, tanto tiempo como el tiempo que tarda el parásito en obtener IPP de otra fuente.
El parásito de la malaria es uno de los flagelados más importantes de la tierra, representando más de 250 millones de nuevos casos cada año, la mayoría en África, pero también en el sudeste de Asia, India y Latinoamérica. El parásito se transmite a los humanos a través de la picadura de un mosquito hembra del género Anopheles, durante la picadura, el parásito unicelular es inyectado al torrente sanguíneo. La infección resultante causa alrededor de un millón de muertes aproximadamente al año; principalmente entre niños menores de 5 años.
En la actualidad, no existen vacunas eficaces contra la malaria. Es más, las cepas de Plasmodium normalmente desarrollan una resistencia frente a los fármacos que han sido aprobados para combatir la enfermedad. Por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud recomienda el empleo de artemisina, combinado con otros medicamentos más antiguos anti palúdicos para combatir al parásito Plasmodium falciparum, el cual es la especie de Plasmodium más mortal y la más extendida. Sin embargo, mientas se sigue creyendo que este fármaco es eficaz, ya empiezan a aparecer informes de casos de resistencia a este fármaco, dijo Yeh.
“Si la resistencia se generaliza, estaremos ante un gran problema, porque hay muy poco más en la recamara que no esté basado en la artemisina para tratar la malaria”, dijo Yeh.
El parásito de la malaria es particularente astuto y pernicioso, cambiando su apariencia externa, como un gran criminal que se somete a cirugías plásticas para evitar que lo encuentren. Inyectado por el mosquito en el torrente sanguíneo, el parásito pasa un tiempo en el hígado, en donde no produce síntomas. Después de pasar un tiempo allí, cambia su forma y se dirige al torrente sanguíneo. En el torrente sanguíneo invade los glóbulos rojos, pegándose un festín con ellos y se reproduce en ellos, a continuación rompen lo que queda del glóbulo rojo y salen al exterior, en donde nadan por el torrente sanguíneo hasta que encuentran nuevos glóbulos rojos a los que invadir. En la etapa sanguínea es en la que Plasmodium produce síntomas visibles. Mientras se produce el ciclo recurrente en los glóbulos rojos, se producen ciclos periódicos de fiebre (cuando los parásitos abandonan los glóbulos rojos), escalofríos, fatiga y sudoración.
En cada etapa, en el mosquito, la etapa hepática y la etapa en la sangre, el parásito cambia de forma con diferentes características de la superficie, por lo que se presenta con una morfología diferente al sistema inmune, haciendo que el sistema inmune tenga que realizar un nuevo esfuerzo para atacar al parásito.
Pero en el fondo, Plasmodium sigue siendo el mismo parásito de siempre. A pesar de que es un organismo unicelular, como una bacteria, es un protozoo, el cual es más grande y está más organizado que una bacteria, y a diferencia de las bacterias, contiene las mismas estructuras y compartimentos intracelulares que poseen nuestras propias células, como por ejemplo el núcleo celular, y las centrales de energía celulares, las mitocondrias.
Asimismo, todos los parásitos de Plasmodium portan un orgánulo subcelular que está carente en nuestras células: el apicoplasto. Aunque está claro que el parásito no puede vivir sin él, el papel del apicoplasto ha sido un misterio durante los 15 años que pasaron desde su descubrimiento. Yeh y DeRisi cuentan que mientras el apicoplasto produce muchos productos, sólo su producción de IPP es esencial para la supervivencia del parásito en su fase en la sangre.
Para poder descubrir esto, los investigadores aplicaron antibióticos en cultivos del parásito en medios ricos en sangre. Se sabe que los antibióticos provocan sobre Plasmodium que se deshaga de su apicoplasto. Esto, básicamente, causa la muerte del parásito, pero su muerte es demasiada lenta para que los antibióticos se puedan utilizar por sí mismos como posible terapia contra la malaria, aunque sí que se pueden utilizar como profilácticos ó en combinación con otros fármacos de acción rápida.
Yeh y DeRisi descubrieron que si se añaden antibióticos al medio de cultivo junto con una única substancia, el IPP, los parásitos carentes del apicoplasto podían crecer en el cultivo. “Esto demuestra que el IPP es el único producto que Plasmodium necesita realmente del apicoplasto durante su fase en la sangre”, dijo Yeh.
Este primer cultivo de parásitos de malaria carentes de apicoplasto promete que se realicen nuevos esfuerzos para descubrir nuevos fármacos y vacunas.
Los mamíferos, también necesitan del IPP como material de partida para la síntesis de muchos productos, siendo uno de los mejores conocidos el colesterol, pero el parásito lo genera por una vía completamente diferente, usando otra serie de enzimas. Así que un fármaco que elimine la capacidad de sintetizar el IPP del apicoplasto de Plasmodio podría acabar con el parásito sin tener ningún efecto perjudicial sobre la capacidad de nuestras células de sintetizar esta molécula tan importante.
“Esta vía potencial para matar a los parásitos sin interferir con las células humanas es la razón por la que el apicoplasto ha sido un foco importante para el desarrollo de fármacos”, dijo Yeh. “Ahora tenemos una manera específica de ver fármacos que se dirijan a esta función y descubrir toda una nueva clase de antimaláricos que se llevan necesitando desesperadamente”.
El descubrimiento por parte de los investigadores de cómo cultivar y obtener parásitos carentes de apicoplasto, es decir, suplementando un medio de cultivo de Plasmodium rico en sangre con antibióticos e IPP, puede contribuir al desarrollo de vacunas. “En un principio, se podría inocular a los pacientes con esta versión de Plasmodium, porque éstos no podrían sobrevivir durante mucho tiempo en el cuerpo humano”, dijo Yeh. El parásito sigue vivo, y es la viva imagen de la versión virulenta, por lo que se puede preparar al sistema inmune y por lo tanto estimular una buena protección. “Pero sin una fuente de IPP, el parásito sólo aguanta un ciclo de la reproducción. Pronto se muere”.
Además, dijo que esta técnica de cultivo in vitro puede utilizarse en todas las especies de Plasmodium que afectan a los seres humanos, y de una manera rápida y barata se puede eliminar el apicoplasto, generando de esta forma una versión del parásito atenuada ó menos virulenta. Otros métodos empleados para la creación de cepas atenuadas, como puede ser la modificación genética, son lentos, costosos y difíciles. Por otra parte un parásito carente del apicoplasto no es capaz de mutar para regenerar el apicoplasto y recuperar su viabilidad, puesto que ha perdido siete enzimas fundamentales de la cadena de montaje para producir el IPP.
Yeh afirma que pasarán muchos años antes de que esta investigación llegue a su etapa clínica; dijo: “pero estamos más cerca de lo que estábamos antes”.
Este estudio fue financiado por el departamento de patología de la Stanford University y por el Howard Hughes Medical Institute.
Fuente: Science Daily.
