Descubierto un mecanismo para mejorar la respuesta inmune frente al cáncer

NIAID/NIH / Public domain

Un estudio del Ludwig Cancer Research ha identificado un mecanismo por el cual las células T reguladoras, que suprimen las respuestas inmunitarias, adaptan su metabolismo para prosperar en el microambiente áspero del tumor. Este mecanismo, según el estudio, se dedica exclusivamente a las células T reguladoras (Tregs) que residen en los tumores y podría interrumpirse para dirigirse selectivamente a dichas Tregs y aumentar los efectos de la inmunoterapia contra el cáncer.

"Hace tiempo que se sabe que las Tregs que se encuentran en los tumores protegen las células cancerígenas del ataque inmunitario, por lo que contrarrestar a las Tregs sería una estrategia importante para la inmunoterapia del cáncer", dice Ping-Chih Ho, miembro asociado de la Rama de Lausanne del Instituto Ludwig Cancer Research, quien dirigió el estudio. "Pero un obstáculo importante para tales intervenciones es que la supresión sistémica de la actividad Treg puede causar reacciones autoinmunes severas. Hemos descubierto un enfoque potencial para superar ese problema, uno que se dirige selectivamente a las Tregs en los tumores y, por lo tanto, podría prevenir tales efectos adversos".

Las tregs juegan un papel fundamental en los tejidos sanos, donde previenen enfermedades autoinmunes y ayudan a la curación de heridas. Pero, cuando se reclutan para tumores, las Tregs también frustran las respuestas inmunitarias contra el cáncer y la inmunoterapia. El estudio actual, publicado en la revista Nature Immunology, identifica una proteína que impulsa las adaptaciones metabólicas de las Tregs intratumorales. Los investigadores muestran en un modelo de melanoma en ratones que atacar esa proteína con un anticuerpo aumenta significativamente la eficacia de la inmunoterapia sin causar efectos secundarios autoinmunes.

Los núcleos de los tumores son a menudo ácidos y están privados de oxígeno y nutrientes vitales, lo que obliga a las células residentes a adaptar su metabolismo para sobrevivir. Ho y el estudiante graduado Haiping Wang sospecharon que esas adaptaciones también podrían revelar vulnerabilidades únicas de las Tregs intratumorales. Para encontrar esas vulnerabilidades, analizaron un conjunto de datos de la expresión génica en las células Treg en tumores de mama y en sangre compilados hace unos años por el laboratorio del director de Ludwig MSK, Alexander Rudensky.

Descubrieron que esos y otras Tregs intratumorales expresaron altos niveles de genes involucrados en la captación y el metabolismo de los lípidos, particularmente CD36, un receptor involucrado en la importación de lípidos. Un análisis de las Tregs de pacientes con melanoma humano realizado por los investigadores de Ludwig Memorial Sloan Kettering (MSK) Taha Merghoub y Jedd Wolchok arrojó resultados similares.

Para explorar el papel de CD36 en Tregs intratumorales, los investigadores generaron ratones que carecían del gen CD36 solo en sus células Treg y los injertaron en melanomas. "Descubrimos que la carga tumoral se redujo en ratones con deficiencia de CD36", dice Wang, "y el número y la funcionalidad de las Tregs disminuyó sólo dentro de los tumores, no en los otros tejidos sanos de los ratones".

La deficiencia de CD36 indujo en las células Tregs intratumorales una forma de suicidio celular conocida como apoptosis que fue impulsada por una disminución en la salud y en el número de mitocondrias, los generadores de energía de las células. Un estudio posterior reveló que CD36 alimenta la actividad de PPAR, una proteína esencial para la génesis y la función de las mitocondrias.

El tratamiento de ratones con tumores con melanoma, con un anticuerpo contra CD36 resultó en una disminución de las Tregs intratumorales que no se observaró en ratones de control genéticamente idénticos. Cuando este anticuerpo se combinó con una inmunoterapia conocida como bloqueo de PD-1, que estimula un ataque de células T hacia las células tumorales, el crecimiento tumoral se desaceleró significativamente, prolongando la supervivencia de los ratones. "Al atacar a CD36 con un anticuerpo, no solo creamos problemas para las Tregs intratumorales, también creamos problemas para la capacidad del tumor de mantener un microambiente inmunosupresor y obstaculizar la inmunoterapia", dice Ho.

El laboratorio de Ho ahora está trabajando para traducir estos hallazgos en una posible terapia contra el cáncer mientras explora cómo se puede combinar la focalización de CD36 con otras intervenciones para deshabilitar de manera más selectiva las Tregs dentro de los tumores. También están explorando qué otros tipos de tumores sólidos albergan Tregs que dependen de CD36 para sobrevivir.

Fuente de la noticia: Ludwig Institute for Cancer Research. "Targeting turncoat immune cells to treat cancer." ScienceDaily. ScienceDaily, 18 February 2020.