Una terapia combinada para el tratamiento de tumores cerebrales infantiles se muestra prometedora en modelos animales

Mike Mitchell / Public domain

En experimentos con cultivos celulares de células murinas y humanas, los investigadores del Centro de Cáncer Kimmel de la Johns Hopkins informan que la combinación del medicamento experimental contra el cáncer TAK228 (también llamado sapanisertib) con un medicamento contra el cáncer existente llamado trametinib puede ser más efectivo que cualquier otro medicamento en solitario para disminuir la crecimiento de gliomas pediátricos de bajo grado. Este tumor supone el cáncer cerebral infantil más común, y representan hasta un tercio de todos los casos. Los gliomas pediátricos de bajo grado surgen en las células cerebrales (glía) que apoyan y nutren las neuronas, y los tratamientos quimioterápicos estándar actuales son medicamentos de décadas de antigüedad, aunque generalmente son efectivas para alargar la vida, a menudo conllevan efectos secundarios o no son tolerados. Aproximadamente el 50% de los niños tratados con terapia tradicional vuelven a reaparecer los tumores, lo que subraya la necesidad de mejores tratamientos dirigidos.

La terapia de combinación, cuando se probó en líneas celulares tumorales derivadas de gliomas infantiles, detuvo el crecimiento de las células tumorales. En ratones, estos medicamentos redujeron el volumen del tumor y permitieron a los ratones vivir más tiempo, dicen los investigadores. Los ratones tratados con la combinación de medicamentos también disminuyeron considerablemente el suministro de sangre a sus tumores, lo que sugiere que el tratamiento puede privar a los tumores de la sangre que necesitan para crecer. La investigación, descrita en línea en la revista Neuro-Oncology en diciembre de 2019, sugiere que un ensayo clínico que combine estos dos farmacos en niños sería beneficioso, agregaron los investigadores.

"Pensamos que uno más uno podría ser igual a tres en el caso de estos medicamentos, y eso es lo que encontramos", dice el autor principal del estudio y oncólogo pediatra Eric Raabe, MD, Ph.D., del Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel, y profesor asociado de oncología en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins.

Investigaciones previas mostraron que los gliomas pediátricos de bajo grado contienen mutaciones genéticas que aumentan la actividad de dos vías de señalización celular: el sustrato de los complejos de rapamicina 1 y 2 (mTORC1 / 2) y Ras / proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), dice Raabe. Ambos permiten la expresión de proteínas que promueven el crecimiento celular. TAK228 / sapanisertib, que se encuentra en ensayos clínicos para pacientes adultos con cáncer, inhibe la vía mTOR; trametinib, que está aprobado para el tratamiento del melanoma, inhibe la vía MAPK. Cuando Raabe y su equipo trataron tumores o células con sólo uno de los medicamentos dirigidos a una de las vías, las células cancerosas pudieron usar la otra vía para sobrevivir, dice Raabe.

En el nuevo estudio, Raabe y sus colegas probaron TAK228 y trametinib en líneas celulares de glioma pediátrico de bajo grado derivadas de pacientes y cultivadas en el laboratorio. El uso de los dos medicamentos juntos condujo a una reducción del 50% en el tamaño de los tumores. La terapia combinada también redujo la actividad de las vías de señalización mTOR y MAPK en más de un 50% y redujo la proliferación celular más de un 90%. La combinación eliminó algunas células pediátricas de glioma de bajo grado, e incrementó tres veces el número de células muertas en comparación con cada tratamiento por separado.

A continuación, los investigadores administraron en ratones implantados con tumores de glioma humano de bajo grado TAK228, trametinib, la combinación de los dos fármacos o una combinación de placebo. La supervivencia fue tres veces más larga en los animales que recibieron la terapia de combinación versus tratamientos únicos, una diferencia de 36 días en comparación con 12 días. Los tumores tratados con terapia combinada fueron 50% más pequeños en promedio durante el tiempo de tratamiento de dos semanas en comparación con la terapia con un solo fármaco. La terapia combinada en los modelos animales condujo a la supresión de las vías mTOR y MAPK en más del 80%. El número de células en crecimiento en estos tumores disminuyó en más del 60%. El suministro de sangre a los tumores disminuyó entre un 50% y un 95%.

Raabe advierte que se debe hacer más investigación preclínica para determinar el mejor régimen de dosificación y el más más seguro, en parte porque el trametinib permanece en el cuerpo durante cuatro a cinco días, y las células sanas necesitanla ruta de la MAPK al que apunta para un crecimiento normal en los niños. Además, los ratones que recibieron la terapia de combinación no crecieron tan bien como los que recibieron la terapia con un solo medicamento, por lo que el horario de dosificación debe ser personalizado para los niños, dice. Actualmente, TAK228 está en ensayos clínicos en adultos, y se están considerando ensayos clínicos de fase temprana de TAK228 para tumores cerebrales pediátricos, dice Raabe.

Fuente de la noticia: Johns Hopkins Medicine. "Combination drug therapy for childhood brain tumors shows promise in laboratory models: Researchers say findings support use in clinical trials." ScienceDaily. ScienceDaily, 17 February 2020.