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| Human_embryonic_stem_cells.png: (Images: Nissim Benvenisty) derivative work: Vojtech.dostal / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/2.5) |
La identidad de una célula es impulsada por el ADN que se "lee" o "no se lee" en cualquier momento. La señalización en la célula para comenzar o detener la lectura del ADN ocurre a través de proteínas llamadas factores de transcripción. Los cambios de identidad ocurren naturalmente durante el desarrollo a medida que las células pasan de una célula pluripotente a un tipo de célula específico. Como resultado, estas transiciones también se pueden revertir. En 2012, investigadores japoneses fueron galardonados con el premio Nobel por ser los primeros en empujar una célula cutánea normal hacia atrás a un estado de célula madre.
Una comprensión más completa de los procesos moleculares hacia las terapias con células madre.
Hasta ahora, se desconoce cómo ocurre exactamente a escala molecular la conversión de una célula de la piel en una célula madre. "Comprender completamente los procesos con detalles atómicos es esencial si queremos producir células madre para pacientes individuales en el futuro de manera confiable y eficiente", dice el líder de investigación Vlad Cojocaru del Instituto Hubrecht. "Se cree que tales tipos de células modificadas pueden ser en el futuro parte de la solución a enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson, pero el proceso de producción tendría que ser más eficiente y predecible".
Factor de transcripción pionero
Una de las principales proteínas involucradas en la generación de células madre es un factor de transcripción llamado Oct4. Induce la expresión génica, o actividad, de las proteínas que 'reinician' la célula adulta en una célula madre. Esos genes inducidos están inactivos en las células adultas y residen en estados cerrados de cromatina, la estructura que almacena el ADN en el núcleo celular. Oct4 contribuye a la apertura de la cromatina para permitir la expresión de estos genes. Por esto, Oct4 es conocido como un factor de transcripción pionero.
Los datos de Cojocaru y su estudiante de doctorado, y primer autor de la publicación, Jan Huertas muestran cómo Oct4 se une al ADN en los llamados nucleosomas, las estructuras nucleares repetitivas en la cromatina. Cojocaru: "Modelamos Oct4 en diferentes configuraciones. La molécula consta de dos dominios, uno de los cuales es capaz de unirse a una secuencia de ADN específica en el nucleosoma en esta fase del proceso. Con nuestras simulaciones, descubrimos cuál de esas configuraciones son estables y cómo la dinámica de los nucleosomas influye en la unión de Oct4. Los modelos fueron validados por experimentos realizados por nuestros colegas Caitlin MacCarthy y Hans Schöler en Münster ".
Un paso más cerca de los factores diseñados
Esta es la primera vez que las simulaciones por computadora muestran cómo un factor de transcripción pionero se une a los nucleosomas para abrir la cromatina y regular la expresión génica. "Nuestro enfoque bioinformático para obtener los modelos Oct4 también se puede utilizar para detectar otros factores de transcripción y descubrir cómo se unen a los nucleosomas", dice Cojocaru.
Además, Cojocaru quiere refinar los modelos actuales de Oct4 para proponer una estructura final para el complejo oct4-nucleosoma. "Desde hace casi 15 años, sabemos que Oct4, junto con otros tres factores pioneros, transforman las células adultas en células madre. Sin embargo, todavía no sabemos cómo funcionan. La determinación de la estructura experimental para un sistema de este tipo es muy costosa y requiere mucho tiempo. Nuestro objetivo es obtener un modelo final para la unión de Oct4 al nucleosoma mediante la combinación de simulaciones por ordenador con diferentes experimentos de laboratorio. Con suerte, nuestro modelo final nos dará la oportunidad de diseñar factores de transcripción pioneros para la producción eficiente y confiable de células madre y otros células necesarias en medicina regenerativa ".
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