Comprender cómo se mueve la proteína tau entre las neuronas da una idea de los posibles tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas

Neurona en cultivo. Dchordpdx
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En la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal, el Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica, la proteína tau es una de las principales culpables. Esta proteína, que se encuentra en abundancia en nuestras células cerebrales, es normalmente un jugador de equipo: mantiene la estructura y la estabilidad dentro de las neuronas, y ayuda con el transporte de nutrientes de una parte de la célula a otra.

Todo eso cambia cuando la proteína tau se pliega mal. Se vuelve pegajosa e insoluble, agregándose y formando nudos neurofibrilares dentro de las neuronas, interrumpiendo su función y finalmente matándolas. Peor aún, es probable que se puedan tomar relativamente pocas proteínas tau mal plegadas de una célula para convertir a sus vecinas en células cerebrales moribundas que funcionan mal.

"Esta forma anormal de tau comienza a extenderse de una célula a otra", dijo el neurocientífico de la Universidad de California en Santa Barbara Kenneth S. Kosik. "Es una reminiscencia de un problema grave que se conoce en biología, llamado enfermedades por priones, como la enfermedad de las vacas locas".

Es importante destacar que, a diferencia de las verdaderas enfermedades por priones, que se transmiten por contacto con tejidos infectados o fluidos corporales, las enfermedades similares a los priones, como la demencia frontotemporal y otras tauopatías, no son contagiosas: no se pueden transmitir de persona a persona o al entrar contacto con tejido infectado. Sin embargo, la replicación es inquietantemente familiar: una proteína tau mal plegada sale de una célula y es absorbida por una célula vecina normal. Luego actúa como una plantilla en esa célula, explicó Kosik, que posteriormente produce también proteínas tau mal plegadas. Una y otra vez, las células producen y secretan la versión tóxica de imitación de tau hasta que regiones enteras del cerebro se ven afectadas, lo que con el tiempo le robará a una persona sus funciones cognitivas y físicas.

¿Qué pasa si la propagación pudiese ser contenida? Si se detecta lo suficientemente temprano, controlar la proliferación de la proteína tau patológica podría evitar que la enfermedad neurodegenerativa progrese y darle al paciente una oportunidad de vida normal. Pero para hacer eso, los científicos primero tienen que entender cómo se mueve la proteína.

En un artículo publicado en la revista Nature, Kosik y su equipo han descubierto uno de esos mecanismos por los cuales la proteína tau viaja de una neurona a otra. No solo arroja luz sobre la propagación de tau, que ha sido ampliamente estudiada pero bastante poco conocida en la enfermedad neurodegenerativa, sino que sugiere una forma de controlar la propagación de la proteína tau patológica.

"El descubrimiento de un mecanismo por el cual la proteína tau transita de una célula a otra proporciona una pista que abrirá un enfoque estructural profundo a las moléculas de diseño que pueden evitar la propagación de la proteína tau", dijo Kosik,  del Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de la UC Santa Barbara.

Resulta que el jugador principal en este mecanismo de captación y propagación es la lipoproteína de baja densidad llamada LRP1 (proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad). Esta proteína está ubicada en la membrana celular las neuronas y está involucrada en varios procesos biológicos, entre ellos, ayudar a las neuronas a absorber el colesterol, que se usa como parte de la estructura celular.

Los investigadores descubrieron que el receptor LRP1 recoje la proteína tau de las células vecinas después de que liberarse de una célula al espacio extracelular. Uno de los varios receptores de lipoproteínas de baja densidad, LRP1, fue seleccionado por un proceso de eliminación: al inhibir sistemáticamente la expresión de cada uno de los miembros de esta familia a través de la tecnología CRISPRi y exponerlos a tau, los investigadores determinaron que el silenciamiento genético de LRP1 inhibía efectivamente la captación de la proteína tau.

"Esta proteína es interesante por derecho propio porque es un poco como un bote de basura extracelular", dijo Kosik. "No solo recoge la proteína tau; si hay otra basura por ahí, también la recoge".Pero, ¿qué hay de tau que LRP1 reconoce? Profundizando, los científicos descubrieron que un tramo del aminoácido lisina en la proteína tau actúa como una especie de apretón de manos secreto que abre las puertas a la neurona.

"Entonces, todas estas son pistas", dijo Kosik.

Deteniendo la propagación

"Dado que nuestro trabajo a nivel celular demostró que tau puede interactuar con el receptor LRP1 de la superficie celular y que esto causa la endocitosis de tau, nuestra hipótesis fue que si reducimos la expresión de LRP1 en los ratones, deberíamos reducir la capacidad de las neuronas vecinas de captar la proteína tau". explicó la autora principal del estudio, la investigadora posdoctoral Jennifer Rauch.

Para respaldar sus estudios in vitro, los investigadores inyectaron tau en ratones, algunos de los cuales tenían sus genes LRP1 regulados negativamente por un ARN supresor de LRP1. Las proteínas tau estaban unidas por una pequeña cadena de aminoácidos a una proteína verde fluorescente para ayudar a los científicos a observar la proteína después de la inyección."

Tan pronto como esta construcción está en una célula, el conector de aminoácidos se corta y la proteína fluorescente y la proteína tau se separan entre sí", explicó Kosik. Lo que encontraron fue que en los animales con el receptor LRP1, la proteína tau tenía tendencia a extenderse; En los ratones sin expresión del receptor LRP1, la proteína permaneció en su lugar, lo que reduce en gran medida la probabilidad de que otras neuronas normales la absorban y la repliquen. "Esta es la primera vez que vemos la eliminación completa de la propagación de la proteína tau", dijo.

"Cuando reducimos la expresión de LRP1, vemos una disminución de la propagación de la proteína tau en los animales", dijo Rauch, quien previamente trabajó en el papel de los proteoglicanos de heparán sulfato en la absorción de tau. Señaló un estudio reciente que incluyó a Kosik y la estudiante graduada Juliana Acost-Uribe que describió a un paciente con una forma genética severa de Alzheimer de inicio temprano, pero se salvó de contraer la enfermedad debido a una segunda mutación que parecía prevenir la propagación de la proteína tau. El equipo está ansioso por saber cómo la segunda mutación de este paciente podría prevenir la propagación de la tau posiblemente al interactuar con LRP1.

"A continuación", dijo Rauch, "nos estamos enfocando en tratar de descifrar la interfaz de la interacción tau-LRP1 y entender si esto podría ser un objetivo apto para para un posible tratamiento".

Fuente de la noticia: University of California - Santa Barbara. "Understanding how the protein tau moves between neurons yields insight into possible treatments for neurodegenerative diseases." ScienceDaily. ScienceDaily, 1 April 2020.