Los fármacos inhibidores de PARP pueden 'ajustarse' para una mejor destrucción de las células tumorales

Células cancerígenas en cultivo.
  Dr. Cecil Fox (Photographer) / Public domain

Un posible fármaco "inhibidor de PARP" que ha luchado por mostrar efectividad en ensayos clínicos contra el cáncer puede modificarse estructuralmente para aumentar en gran medida su poder de eliminar células tumorales, según informaron investigadores de Penn Medicine el 3 de abril en la revista Science. El equipo también demostró que los compuestos inhibidores de PARP se pueden "ajustar" de manera opuesta para que inhiban las enzimas PARP-1 sin matar células, lo que potencialmente hace que esta clase de medicamentos sea más útil para tratar enfermedades cardíacas y otras afecciones no cancerígenas donde el objetivo es la inhibición de PARP-1.

"Ahora podemos usar esta nueva comprensión de cómo funcionan los inhibidores de PARP para diseñar compuestos que se adapten mejor para afecciones específicas como el cáncer versus enfermedades cardíacas", dijo el autor principal Ben Black, PhD, profesor de Bioquímica y Biofísica de la Fundación Eldridge Reeves Johnson y codirector del Centro Penn para la Integridad del Genoma de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.

PARP-1 es una enzima de reparación del ADN que se vuelve particularmente importante para la supervivencia celular cuando faltan otros factores importantes de reparación del ADN, como las proteínas BRCA. Los inhibidores de PARP, de los cuales cuatro han sido aprobados hasta ahora por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., se consideran especialmente prometedores como tratamientos para los cánceres provocados por mutaciones del gen BRCA. Las células tumorales impulsadas por mutaciones BRCA generalmente carecen de cualquier capacidad de reparación de ADN basada en BRCA, y su exposición a un inhibidor de PARP degrada aún más su capacidad para reparar las roturas del ADN, lo que hace que las células sean mucho más propensas a morir. Se ha demostrado que los inhibidores de PARP mejoran los resultados de los pacientes con cáncer cuando se usan solos o en combinación con terapias como la quimioterapia y la radiación que inducen daños en el ADN.

A pesar de los resultados clínicos prometedores para varios inhibidores de PARP-1, un misterio ha rodeado esta clase de fármacos. Todos estos compuestos se unen estrechamente al sitio activo de la enzima PARP-1 y, por lo tanto, todos deberían inhibir la enzima de manera muy efectiva; sin embargo, sólo algunos de estos compuestos muestran potencia para matar células tumorales, mientras que otros no.

En los últimos años, los científicos han encontrado evidencia creciente de que los inhibidores de PARP matan las células cancerígenas no sólo inhibiendo la actividad de PARP-1, sino también atrapando de alguna manera las enzimas PARP-1 en las roturas del ADN que intentan reparar. Mantener las enzimas PARP-1 pegadas al ADN de una célula mata efectivamente a la célula cuando intenta dividirse, y las células cancerígenas se dividen con relativa frecuencia. La idea de que los inhibidores de PARP varían en sus capacidades para "atrapar" las enzimas PARP-1 en el ADN ha surgido como una posible explicación de los efectos variables que se observan en estos compuestos a la hora de eliminar células cancerígenas.

En el nuevo estudio, Black y su equipo utilizaron técnicas sofisticadas y sensibles para mostrar que los inhibidores de PARP se unen a la enzima PARP-1 de manera que debilitan o fortalecen la unión de la enzima a las roturas del ADN. Estas técnicas, que incluyen la determinación estructural a nivel atómico y el sondeo de la dinámica de los protones de los grupos amida de la estructura de PARP-1, van más allá de lo que la investigación previa ha hecho para comprender cómo funcionan realmente los inhibidores de PARP. Veliparib, un inhibidor de PARP-1 que ha desconcertado a los científicos que estudian la farmacología con su fracaso en los ensayos clínicos recientes contra los cáncer de mama y pulmón, debilita el control de PARP-1 sobre el ADN, lo que en principio facilita que una célula tumoral tratada con veliparib sobreviva.

Sin embargo, el equipo demostró que podían modificar químicamente veliparib para aumentar en gran medida su capacidad de atrapar PARP-1 en el ADN. Esto a su vez aumentó en gran medida sus efectos destructores de células cancerígenas en experimentos con diferentes tipos de células cancerígenas.

"Estaba claro que el aumento de la potencia del nuevo compuesto en relación con veliparib no modificado se debe a su mayor capacidad para mantener el PARP-1 unido a las roturas del ADN", dijo Black.

El trabajo aclara en gran medida la interacción compleja entre los inhibidores de PARP-1 y la enzima PARP-1, y muestra cómo las variaciones en esta interacción corresponden a diferentes efectos de destrucción celular. En principio, señaló Black, esta mejor comprensión ahora se puede usar no solo para diseñar inhibidores de PARP-1 anticancerígenos más potentes, sino también para diseñar inhibidores de PARP-1 que no maten las células y sólo atrapen PARP-1 en el ADN.

Este último podría ser útil en el tratamiento de la inflamación, de enfermedades cardíacas, de derrames cerebrales y debotras afecciones que se ha demostrado que implican una actividad excesiva de PARP-1, que podrían incluir el COVID-19.

Fuente de la noticia: University of Pennsylvania School of Medicine. "PARP inhibitor drugs can be 'tuned' for better killing of tumor cells." ScienceDaily. ScienceDaily, 10 April 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200410162426.htm.