Los tumores son capaces de secuestrar la ruta de muerte celular para poder sobrevivir

Célula cancerígena vista a microscopio electrónico
National Institutes of Health (NIH) / Public domain

Las células cancerígenas evitan un ataque del sistema inmunitario después de la radiación al comandar una vía de señalización celular que ayuda a las células moribundas a evitar la activación de una respuesta inmune, según sugiere un nuevo estudio dirigido por científicos de la University of Texas Southwestern Mecical Centre (UTSW). Los hallazgos, publicados en un número reciente de Nature Immunology, podrían conducir a nuevas formas de aumentar los tratamientos existentes para combatir esta enfermedad.

Los investigadores saben desde hace tiempo que la radiación, un pilar de los protocolos de tratamiento para muchos tipos de tumores, mata las células cancerígenas de dos maneras diferentes: los rayos de alta energía destruyen algunas células directamente, y estas células muertas pierden el ADN, lo que desencadena una respuesta inmune antitumoral a través de proteínas conocidas como interferones (IFN). Pero a pesar de que las células cancerígenas constituyen la gran mayoría de un tumor, explica el líder del estudio Yang-Xin Fu, Ph.D., los estudios han demostrado que estas células secretan muy poco IFN, silenciando la respuesta inmune que podría erradicarlas.

"Pensamos que las células tumorales deben tener algún mecanismo para escapar de la producción de interferón", dice Fu.

Para descubrir cuál podría ser ese mecanismo, él y sus colegas probaron 42 medicamentos aprobados por la FDA que bloquean varias partes de la señalización celular en las células de cáncer de colon de ratón que crecen en placas de Petri, buscando cualquier fármaco que pueda provocar que estas células secreten una gran cantidad de interferones después de la radiación. Su búsqueda identificó un medicamento conocido como emricasan, a menudo recetado a receptores de trasplante de hígado para ayudar a prevenir el rechazo. Este medicamento inhibe ampliamente la producción de una familia de enzimas conocidas como caspasas, que no sólo ayudan a desencadenar la muerte celular sino que también amortiguan la respuesta del sistema inmune a las células moribundas.

Otros experimentos indicaron que un miembro particular de esta familia conocido como caspasa-9 (CASP9) fue clave para evitar que las células cancerígenas secreten interferón. Cuando los investigadores manipularon genéticamente las células cancerígenas para desactivar la producción de CASP9, la radiación aumentó su producción de IFN miles de veces en comparación con las células cancerígenas de "tipo salvaje" que no habían sido modificadas.

Cuando los investigadores colocaron estas células cancerígenas con deficiencia de CASP9 en ratones, sus tumores retrocedieron por completo después de la radiación, en comparación con los que portaban tumores hechos de células de tipo salvaje. Experimentos adicionales mostraron que una población particular de células inmunes, conocidas como células T CD8 +, fueron reclutadas por el interferón secretado y fueron responsables de esta regresión dramática.

Mirando más profundamente en el mecanismo detrás de cómo CASP9 ayuda a proteger las células tumorales del sistema inmune, los investigadores buscaron el desencadenante molecular detrás de la producción de esta enzima. Debido a que las células secretan ADN del núcleo solo después de que están muertas, los investigadores observaron un evento que ocurre antes del daño por radiación: la secreción de ADN de las mitocondrias, los orgánulos que generan energía de la célula. Cuando los investigadores eliminaron el ADN mitocondrial de las células cancerígenas, ya no produjeron interferón cuando fueron irradiados, lo que sugiere que este fue el evento desencadenante.

Si bien el bloqueo de la producción de CASP9 parece ser una forma prometedora de aumentar la respuesta inmune antitumoral, tiene un inconveniente significativo: cuando los tumores en modelos animales perdieron la señalización de CASP9, estas masas encontraron una nueva forma de evadir el ataque inmune aumentando la producción de una proteína llamada  PD-L1, que protege a las células cancerígenas del descubrimiento inmune. Sin embargo, cuando los investigadores administraron un anticuerpo que bloqueó la PD-L1, los tumores retrocedieron nuevamente. El uso de una combinación de inhibidores de CASP9 con anti-PD-L1 podría ofrecer una nueva estrategia para aumentar los efectos de la radiación, dice Fu.

"Este enfoque podría darles a los médicos la confianza de que están irradiando el tumor que pueden ver y usando el sistema inmunitario para eliminar otras células tumorales que no pueden ver", agrega. "Juntos, esto podría darles a algunos pacientes una mayor tasa de supervivencia que aún no se puede lograr".

Fuente de la noticia: UT Southwestern Medical Center. "Tumors hijack the cell death pathway to live." ScienceDaily. ScienceDaily, 13 April 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200413165622.htm