Nuevos hallazgos aceleran el conocimiento para el desarrollo de un tratamiento para la Esclerosis Lateral Amiotrófica

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Una intervención terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica, mejor conocida como ELA o enfermedad de Lou Gehrig, podría estar en el horizonte gracias a hallazgos inesperados de investigadores de la Universidad de Arizona.

La ELA es la degeneración progresiva de las neuronas motoras que hace que las personas pierdan la capacidad de moverse y, finalmente, hablar, comer y respirar.

Dentro de las células neuronales de pacientes con ELA y otras enfermedades neurodegenerativas, a menudo se encuentran dos proteínas, TDP-43 y FUS, formando haces de ·"chatarra" molecular llamados agregados, que pueden acumularse en niveles mortales.

"Todavía no está claro si los agregados de TDP-43 en sí mismos son realmente tóxicos o son una señal de que las cosas se han puesto realmente mal en una célula, y esta es su última oración tratando de mantener las cosas en orden", dijo Ross Buchan, profesor asistente de biología molecular y celular y miembro del Instituto BIO5. "Estos agregados podrían ser tóxicos porque están atrapando otras moléculas útiles y no les permiten ejercer su función".

Buchan y su equipo se propusieron investigar cómo las células sanas eliminan los agregados dañinos de la célula.

Lo que encontraron fue que los agregados estaban siendo eliminados por endocitosis, lo cual fue sorprendente por dos razones. Primero, la definición de libro de texto de endocitosis afirma que es un proceso en el cual las proteínas, nutrientes y señales químicas del exterior de la célula son llevados al interior para ser degradados y reciclados por el lisosoma. Pero en este caso, la endocitosis estaba trabajando en agregados que ya estaban dentro de la célula. Y segundo, ya existe un mecanismo, llamado autofagia, para reciclar los deshechos que se originan dentro de una célula, pero la endocitosis estaba haciendo lo que la autofagia debería de haber hecho.

"La autofagia, y también es probable, aunque todavía es incierta, la endocitosis, a menudo se ralentiza a medida que envejecemos, y hay genes que están mutados en esa vía que están asociados con algunas enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, los investigadores pensaron que la razón por la cual los agregados se forman cuando envejecemos, o cuando tienes estas enfermedades, es porque esa vía no está funcionando muy bien ", dijo Buchan.

Además, la acumulación de agregados ralentiza aún más la vía de endocitosis, creando un ciclo de retroalimentación negativa dentro de la célula.

"Si impedimos genética o químicamente la vía, entonces la proteína TDP-43 se acumula y se vuelve súper tóxica. Lo bueno, en lo que respecta a una terapia para la ELA, es que también podemos hacer lo contrario", dijo Buchan. "Podemos hacer que la vía de endocitosis funcione mejor al sobreexpresar partes de ella, como pisar el acelerador para que sea realmente rápida. Cuando hacemos eso, los agregados de TDP-43 se eliminan de manera muy eficiente y ya no son tóxicos".

 "Muchos de los experimentos del manuscrito se realizaron en células de levadura, pero los hallazgos generales son probablemente traducibles a células humanas, según los hallazgos iniciales. Buchan llamó a la levadura "una poderosa herramienta genética" para comprender los procesos celulares, incluidos los de las enfermedades humanas.

Si bien los resultados del laboratorio de Buchan son inesperados: "Si tuviera que sacar un libro de texto, diría que la endocitosis es para cosas que están fuera de la célula, no dentro, por lo que sigue siendo bastante herético", dijo. Hay otros laboratorios con datos que sugieren que la endocitosis también puede eliminar proteínas ya internalizadas.

El siguiente paso es determinar cómo TPD-43 y FUS entran en la vía endocítica, y luego desarrollar formas de hacer que la endocitosis funcione mejor en estas células.

"Hay formas genéticas de hacer eso, pero no químicamente en este momento", dijo Buchan. "Creemos que si tenemos un medicamento que inhiba a los reguladores negativos de la endocitosis, la ruta funcionará más rápido como resultado. Tenemos un par de ideas sobre dónde comenzar a estudiar a continuación".

Fuente de la noticia: University of Arizona. "Pedal to the metal: Speeding up treatments for ALS." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 February 2020.