Un equipo de científicos del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan y el Centro de Cáncer Integral Case ha identificado el sitio de unión donde los medicamentos podrían activar un mecanismo clave de frenado contra el crecimiento descontrolado de muchos tipos de cáncer. El descubrimiento marca un paso crítico hacia el desarrollo de una nueva clase potencial de medicamentos contra el cáncer que mejoren la actividad de una familia prevalente de proteínas supresoras de tumores, dicen los autores. Los hallazgos han sido publicados el 20 de abril en la revista Cell.
Los científicos han sabido por un tiempo que ciertas moléculas eran capaces de aumentar la actividad de la proteína supresora de tumores PP2A, matando células cancerígenas y reduciendo tumores en líneas celulares y modelos animales, pero sin información sobre el sitio físico donde las moléculas interactúan con la proteína, tratando de optimizar sus propiedades para convertirlas en nuevos medicamentos lo que requeriría un sinfín de pruebas y errores.
"Utilizamos la microscopía crioelectrónica para obtener imágenes tridimensionales de nuestra herramienta-molécula, DT-061, unida a PP2A", dice el coautor del estudio, Derek Taylor, Ph.D., profesor asociado de farmacología y bioquímica en Case Western Reserve University y miembro del Case Comprehensive Cancer Center. "Esto nos permitió ver por primera vez con precisión cómo las diferentes partes de la proteína fueron reunidas y estabilizadas por el compuesto. Ahora podemos usar esa información para comenzar a desarrollar compuestos que puedan lograr el perfil, la especificidad y la potencia deseados para traducirse potencialmente en la clínica". Los investigadores proponen llamar a esta clase de moléculas SMAP, para activadores de moléculas pequeñas de PP2A.
Junto con el cáncer, PP2A también está desregulado en una serie de otras enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Los investigadores son optimistas, los hallazgos también podrían abrir oportunidades para desarrollar nuevos medicamentos contra enfermedades como la insuficiencia cardíaca y el Alzheimer.
Equipo de ciencia
La investigación requirió una unión de disciplinas científicas y áreas de especialización, señala el coautor principal Goutham Narla, M.D., Ph.D., jefe de la división de medicina genética en el departamento de medicina interna de la Facultad de Medicina de la UM. "Es una ilustración de cómo la colaboración y la ciencia en equipo pueden resolver algunas de las preguntas como esta que los científicos se han estado preguntando durante muchos años", dice Narla. "Resolver la estructura sin el conocimiento biológico de cómo aplicarla mejor contra el cáncer, sería solo la mitad de la historia. Y si sólo estuviéramos activando PP2A, matando las células cancerígenas y frenando el crecimiento del cáncer sin los datos estructurales, eso sería ser una buena historia a medias también. Pero trabajando juntos, ahora tenemos una historia sobre la posibilidad de modificar este supresor tumoral que antes no se podía modificar ".
El estudio fue dirigido por los primeros autores Daniel Leonard, M.D. y Ph.D. estudiante y miembro del laboratorio de Narla cuando la investigación se realizó en Case Western Reserve y el Centro Integral de Cáncer Case, y el científico investigador Wei Huang, Ph.D., del laboratorio Taylor. Ha habido mucha actividad y entusiasmo en los últimos años en torno al desarrollo de inhibidores de quinasas, compuestos de moléculas pequeñas que persiguen a las proteínas quinasas cuya disfunción está involucrada en el crecimiento explosivo y la proliferación de células cancerígenas. Es decir, desactivar el "interruptor de encendido" del cáncer, explica Leonard.
La nueva investigación ataca el cáncer desde el lado opuesto de la ecuación, activando el "interruptor de apagado" del cáncer mediante la estabilización de las proteínas fosfatasas cuyo mal funcionamiento elimina un freno clave en el crecimiento del cáncer.
En el documento, los investigadores especulan cómo una combinación de ambos enfoques al mismo tiempo podría ofrecer un golpe doble, aún más poderoso, lo que podría ayudar a superar la capacidad del cáncer de evolucionar para frustrar un único enfoque.
"La cerradura que identificamos proporciona una plataforma de lanzamiento para optimizar la próxima generación de SMAP para su uso en la clínica: en cáncer y potencialmente en otras enfermedades", agrega Huang.
Fuente de la noticia: Michigan Medicine - University of Michigan. "Turning on the 'off switch' in cancer cells." ScienceDaily. ScienceDaily, 20 April 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200420125521.htm
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