CRISPR / Cas9 permite a los científicos realizar cambios específicos en el ADN dentro de las células. Los investigadores utilizaron el sistema CRISPR / Cas9 para eliminar genes individuales en células de ratón que crecen en un pocillo y luego midieron la cantidad de beta amiloide que producían las células.
"Creemos que esta es la primera vez que alguien utiliza esta técnica de detección genética CRISPR / Cas9 para buscar cambios en la producción de beta amiloide", dijo Yukiko Hori, coautora del artículo de investigación publicado el 19 de abril en la revista the FASEB Journal.
Los investigadores probaron un total de 19.150 genes individuales por su efecto sobre los niveles de beta amiloide y descartaron todos menos uno: la proteína de unión al calcio y a la integrina 1 (CIB1). Las células sin genes CIB1 funcionales produjeron niveles anormalmente altos de la proteína beta amiloide.
"Nadie sabe por qué el depósito de beta amiloide se produce en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero creemos que un punto de partida del proceso podría ser CIB1", dijo el profesor Taisuke Tomita, experto en bioquímica patológica de la Universidad de Tokio y director del laboratorio de investigación que realizó el estudio.
En células sanas, CIB1 no está directamente involucrado con el procesamiento de beta amiloide, pero CIB1 permanece unido a una proteína llamada gamma secretasa, tanto dentro de las células como en la membrana celular. En las células sin CIB1, la gamma secretasa pasa más tiempo dentro de la célula y no se mueve hacia la membrana.
La proteína beta amiloide pasa por un proceso de recorte de varios pasos antes de llegar a su forma final. En condiciones saludables, la gamma secretasa procesa los precursores beta amiloides para producir la proteína beta amiloide final. Esa actividad de procesamiento ocurre en un compartimento interno dentro de la célula, luego la gamma secretasa se mueve a la membrana de la superficie de la célula.
Experimentos adicionales en células de ratón permitieron a los investigadores rastrear cómo CIB1 regula la gamma secretasa. En células sanas, CIB1 no está directamente involucrado en la actividad de la gamma secretasa para procesar el beta amiloide, pero CIB1 está unido a la gamma secretasa tanto en el compartimento interno como en la membrana de la superficie celular.
En las células sin CIB1, la gamma secretasa permanece en el compartimento interno dentro de la célula y no se mueve hacia la membrana superficial. El permanecer más tiempo en ese compartimento interno permite que la gamma secretasa produzca más proteínas beta amiloide. "Nuestros resultados muestran que regular la ubicación de CIB1 y la gamma secretasa podría ser un nuevo objetivo para la terapia de la enfermedad de Alzheimer", dijo Hori.
Convencidos por sus experimentos celulares, el equipo de investigación de Tomita decidió buscar directamente cambios en la cantidad de CIB1 en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los datos de los pacientes que examinaron provienen de un proyecto a largo plazo con sede en los EE. UU., el Religious Orders Study and Memory and Aging Project (ROSMAP). El proyecto rastrea la salud de los voluntarios que son todos líderes religiosos profesionales (monjas, sacerdotes, hermanos) y acuerdan donar sus órganos para investigación después de su muerte.
Las personas diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana tenían niveles más bajos de CIB1 en sus cerebros que las personas sanas. Paradójicamente, las personas diagnosticadas con enfermedad de Alzheimer en etapa tardía tenían niveles de CIB1 superiores a los saludables. "No podemos decir con certeza por qué CIB1 aumenta en la enfermedad de Alzheimer en etapa tardía. Lo importante es que tanto en las etapas tempranas como tardías de la enfermedad de Alzheimer, algo es anormal en la regulación de CIB1", dijo Tomita.
Futuros proyectos de investigación descubrirán más detalles sobre el papel de CIB1 en los procesos celulares que conducen a niveles poco saludables de beta amiloide y enfermedad de Alzheimer. Los investigadores también planean usar su técnica de detección CRISPR / Cas9 para buscar nuevos genes que afecten a la otra proteína principal de la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau.
Fuente de la noticia: niversity of Tokyo. "CRISPR helps identify potential Alzheimer's-related protein: Amyloid beta plaques might develop due to low levels of CIB1." ScienceDaily. ScienceDaily, 21 April 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200421112529.htm
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