Las mutaciones en el SARS-CoV-2 ofrecen información sobre la evolución del virus

Al analizar los genomas de virus de más de 7.500 personas infectadas con COVID-19, un equipo de investigación liderado por el University College London (UCL) ha caracterizado los patrones de diversidad del genoma del virus SARS-CoV-2, ofreciendo pistas para dirigir medicamentos y objetivos para las vacunas. El estudio, dirigido por el Instituto de Genética del UCL, identificó cerca de 200 mutaciones genéticas recurrentes en el virus, destacando cómo puede adaptarse y evolucionar a sus huéspedes humanos.

Los investigadores descubrieron que una gran proporción de la diversidad genética global del SARS-CoV-2 se encuentra en todos los países más afectados, lo que sugiere una transmisión global extensa desde el principio de la epidemia y la ausencia de un 'paciente cero' en la mayoría de los países. Los hallazgos, publicados el 5 de mayo en la revista Infection, Genetics and Evolution, también establecen que el virus surgió recientemente a finales de 2019, antes de extenderse rápidamente por todo el mundo. Los científicos analizaron el surgimiento de la diversidad genómica en el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa el COVID-19, al detectar los genomas de más de 7.500 virus de pacientes infectados en todo el mundo. Identificaron 198 mutaciones que parecen haber ocurrido independientemente más de una vez, lo que puede tener pistas sobre cómo se está adaptando el virus.

El coautor principal, el profesor Francois Balloux, del Instituto de Genética del UCL, dijo: "Todos los virus mutan naturalmente. Las mutaciones en sí mismas no son malas y no hay nada que sugiera que el SARS-CoV-2 está mutando más rápido o más lento de lo esperado. Hasta ahora no puedo decir si el SARS-CoV-2 se está volviendo más o menos letal y contagioso ".

Los pequeños cambios genéticos, o mutaciones, identificados no se distribuyeron uniformemente a través del genoma del virus. Como algunas partes del genoma tenían muy pocas mutaciones, los investigadores dicen que esas partes invariables del virus podrían ser mejores objetivos para el desarrollo de medicamentos y vacunas.

"Un desafío importante para derrotar a los virus es que una vacuna o un medicamento podrían no ser efectivos si el virus ha mutado. Si enfocamos nuestros esfuerzos en partes del virus que tienen menos probabilidades de mutar, tenemos una mayor probabilidad de desarrollar medicamentos que serán efectivo a largo plazo ", explicó el profesor Balloux. "Necesitamos desarrollar medicamentos y vacunas que el virus no pueda evadir fácilmente".

La coautora, Dra. Lucy van Dorp, del Instituto de Genética del UCL, agregó: "Todavía hay muy pocas diferencias genéticas o mutaciones entre virus. Descubrimos que algunas de estas diferencias se han producido varias veces, independientemente una de la otra durante el curso de la pandemia, necesitamos continuar monitorizándolos a medida que haya más genomas disponibles y realizar investigaciones para comprender exactamente lo que hacen".

Los resultados se suman a una creciente evidencia de que los virus SARS-CoV-2 comparten un ancestro común a finales del 2019, lo que sugiere que esto fue cuando el virus saltó de un huésped animal anterior a las personas. Esto significa que es muy poco probable que el virus que causa el COVID-19 haya estado en circulación entre los humanos mucho tiempo antes de que se detectara por primera vez. En muchos países, incluido el Reino Unido, la diversidad de los virus muestreados fue casi igual a la observada en todo el mundo, lo que significa que el virus ingresó al Reino Unido en numerosas ocasiones de forma independiente, en lugar de a través de un único caso índice.

El equipo de investigación ha desarrollado una nueva aplicación interactiva de código abierto en línea para que los investigadores de todo el mundo también puedan revisar los genomas del virus y aplicar enfoques similares para comprender mejor su evolución.

El Dr. van Dorp dijo: "Ser capaz de analizar una cantidad tan extraordinaria de genomas de virus en los primeros meses de la pandemia podría ser invaluable para los esfuerzos de desarrollo de fármacos, y muestra cuán lejos ha llegado la investigación genómica incluso en la última década. Todos estamos beneficiándose de un tremendo esfuerzo de cientos de investigadores a nivel mundial que han estado secuenciando genomas de virus y haciéndolos disponibles en línea ".

Fuente de la noticia: University College London. "Mutations in SARS-CoV-2 offer insights into virus evolution." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200505190550.htm

La hormona de crecimiento incrementa el éxito de la cirugía hepática

Estructura molecular de la hormona del crecimiento
Jawahar Swaminathan and MSD staff at
 the European Bioinformatics Institute / Public domain

Se ha identificado que la hormona del crecimiento desempeña un papel clave en la reducción de la inflamación y el aumento de las tasas de supervivencia después de la cirugía hepática. Investigadores del Instituto Diamantina de la Universidad de Queensland investigaron cómo la hormona del crecimiento del cuerpo ayuda con la regeneración del hígado en un estudio con ratones. El estudio ha sido publicado el 27 de abril en la revista Hepatology.

El líder del proyecto, el Dr. Andrew Brooks, dijo que los ratones no sobrevivieron a la cirugía para extraer dos tercios de su hígado si carecían del receptor necesario para transmitir las señales de la hormona del crecimiento a las células. Los ratones con receptores normales de la hormona de crecimiento sobrevivieron al procedimiento y experimentaron una regeneración hepática completa.

"Descubrimos que la hormona del crecimiento indujo la producción de una proteína llamada HLA-G, que suprimió la respuesta inflamatoria después de la cirugía", dijo el Dr. Brooks. "Al administrar la proteína HLA-G a ratones deficientes en el receptor de la hormona del crecimiento, pudimos reducir la inflamación y permitir la regeneración y supervivencia del hígado".

El estudio demuestra el importante papel que juega la proteína HLA-G en la supresión de las respuestas inflamatorias. El Dr. Brooks dijo que tratar a los pacientes de trasplante de hígado con la proteína HLA-G o con hormona del crecimiento también puede ayudar a suprimir la inflamación después de la cirugía.

"Se cree que este tratamiento puede explicar la reducción en las tasas de mortalidad en pacientes con insuficiencia hepática que han sido tratados con hormona del crecimiento", dijo. "Se sabe que los pacientes con altos niveles de proteína HLA-G experimentan bajos niveles de rechazo de los trasplantes de hígado. "La extirpación quirúrgica de parte del hígado se realiza comúnmente para extirpar tumores benignos o malignos, sin embargo, la insuficiencia hepática es la principal causa de muerte después de estas cirugías. "Se espera que este estudio lleve a los investigadores a explorar la hormona del crecimiento o la proteína HLA-G como una nueva terapia para mejorar los resultados de los pacientes después de los trasplantes de órganos".

Fuente de la noticia: University of Queensland. "Liver surgery success boosted by growth hormone." ScienceDaily. ScienceDaily, 5 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200505095001.htm

Descubiertos dos fármacos prometedores para tratar el COVID-19

Investigadores coreanos han examinado 48 medicamentos aprobados por la FDA contra el SARS-CoV-2, y encontraron que dos, que ya están aprobados por la FDA para otras enfermedades, parecen prometedores. La aprobación de la FDA para otros usos reduciría en gran medida el tiempo necesario para obtener la aprobación de la FDA para su uso en COVID-19. La investigación se ha publicado el 4 de mayo en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, una revista de la American Society for Microbiology.

Los investigadores probaron los medicamentos en las células Vero, una línea celular desarrollada a partir de células renales del mono verde africano, que se utilizan comúnmente para producir virus para la producción de vacunas. Un fármaco antihelmíntico llamado niclosamida demostró actividad antiviral "muy potente" contra el SARS-CoV-2, según los coautores Sangeun Jeon, Meehyun Ko y sus colaboradores, del Laboratorio de Virus Zoonóticos, Institut Pasteur Korea, Seongnam, en Corea. "No es sorprendente que su efecto antiviral de amplio espectro haya sido bien documentado en la literatura, incluidas las propiedades antivirales contra el SARS y el MERS-CoV", escriben.

Una desventaja de la niclosamida es la baja absorción, que socava el poder del medicamento al reducir la dosis que llega al tejido objetivo. Sin embargo, "el desarrollo adicional o la formulación del medicamento podrían permitir una entrega efectiva de este medicamento al tejido objetivo", según el informe.

A pesar de una potencia antiviral sustancialmente más baja, la ciclesonida, un corticosteroide inhalado utilizado para tratar el asma y la rinitis alérgica, también se mostró prometedor contra el SARS-CoV-2. Curiosamente, los investigadores señalan que un estudio publicado a principios de este año, un informe de tratamiento de 3 pacientes infectados por SARS-CoV-2, demostró actividad antiviral y reveló que el objetivo molecular del fármaco es una proteína viral llamada Nsp15. "Con su actividad antiinflamatoria comprobada, la ciclesonida puede representar un fármaco potente que puede manifestar [las] funciones duales [de antivirales y antiinflamatorios] para el control de la infección por SARS-CoV-2", concluyen los investigadores. La actividad antiinflamatoria podría desempeñar un papel fundamental en la amortiguación o la prevención de la torments de citoquinas, una reacción exagerada inmune inflamatoria que puede matar a los pacientes con COVID-19.

Fuente de la noticia: American Society for Microbiology. "Two drugs show promise against COVID-19: Both drugs are FDA-approved for other illnesses." ScienceDaily. ScienceDaily, 4 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200504165651.htm

Los pacientes recién recuperados del COVID-19 producen varios tipos de anticuerpos frente al virus

La mayoría de los pacientes recién dados de alta que se recuperaron recientemente de COVID-19 producen anticuerpos y linfocitos T específicos del virus, según sugiere un estudio publicado el 3 de mayo en la revista Immunity, pero las respuestas de diferentes pacientes no son todas iguales. Si bien los 14 pacientes examinados en el estudio mostraron respuestas inmunes de amplio rango, los resultados de los 6 que fueron evaluados a las dos semanas después del alta sugieren que los anticuerpos se mantuvieron durante al menos ese tiempo. Los resultados adicionales del estudio indican qué partes del virus son más efectivas para desencadenar estas respuestas inmunes y, por lo tanto, deberían ser el objetivo de posibles vacunas.

No está claro por qué las respuestas inmunes varían ampliamente entre los pacientes. Los autores dicen que esta variabilidad puede estar relacionada con las cantidades iniciales de virus que presentaron los pacientes, sus estados físicos o su microbiota. Otras preguntas abiertas incluyen si estas respuestas inmunes protegen contra el COVID-19 tras una nueva exposición al SARS-CoV-2, así como qué tipos de células T se activan por una infección con el virus. También es importante tener en cuenta que las pruebas de laboratorio que se utilizan para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en humanos aún necesitan una validación adicional para determinar su precisión y confiabilidad.

"Estos hallazgos sugieren que los linfocitos B y T participan en la protección inmunomediada contra la infección viral", dice el coautor del estudio Chen Dong, de la Universidad de Tsinghua. "Nuestro trabajo ha proporcionado una base para un mayor análisis de la inmunidad protectora y para comprender el mecanismo subyacente al desarrollo de COVID-19, especialmente en casos severos. También tiene implicaciones para diseñar una vacuna eficaz para proteger contra la infección".

Se sabe relativamente poco acerca de las respuestas inmunes protectoras inducidas por el virus causante de la enfermedad, SARS-CoV-2, y abordar esta brecha en el conocimiento puede acelerar el desarrollo de una vacuna efectiva, agrega el coautor del estudio Cheng-Feng Qin de Academia de Ciencias Médicas Militares en Beijing, China. Con este objetivo en mente, los investigadores compararon las respuestas inmunes de 14 pacientes con COVID-19 que recientemente se habían vuelto libres del virus con los de seis donantes sanos. Ocho de los pacientes fueron dados de alta recientemente, y los seis restantes fueron pacientes de seguimiento que fueron dados de alta dos semanas antes de los análisis. Específicamente, los investigadores recolectaron muestras de sangre y evaluaron los niveles de anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM), que son los primeros en aparecer en respuesta a una infección, así como los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG), que son el tipo más común que se encuentran circulando en la sangre.

En comparación con los controles sanos, tanto los pacientes recién dados de alta como los de seguimiento mostraron niveles más altos de anticuerpos IgM e IgG que se unen a la proteína nucleocapsídica SARS-CoV-2, que encapsula el ARN genómico viral, así como el dominio de unión al receptor de la proteína S (S-RBD), que se une a los receptores en las células huésped durante el proceso de entrada viral. Tomados en conjunto, estos hallazgos muestran que los pacientes con COVID-19 pueden montar respuestas de anticuerpos frente a las proteínas del SARS-CoV-2 y sugieren que estos anticuerpos se mantienen durante al menos dos semanas después del alta.

Además, cinco pacientes recién dados de alta tuvieron altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes que se unen a un pseudovirus que expresa la proteína S del SARS-CoV-2. Los anticuerpos neutralizantes evitan que las partículas infecciosas interactúen con las células huésped. Además, todos excepto un paciente de seguimiento, tenían anticuerpos neutralizantes detectables contra el pseudovirus.

En comparación con los controles sanos, cinco pacientes recién dados de alta tenían concentraciones más altas de linfocitos T que secretan interferón gamma (IFN gamma), una molécula de señalización que desempeña un papel crítico en la inmunidad, en respuesta a la proteína nucleocápside del SARS-CoV-2. Estos son los mismos pacientes que tenían altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes. Además, tres pacientes recién dados de alta mostraron niveles detectables de linfocitos T secretores de IFN gamma \ beta específicos para la proteasa principal del SARS-CoV-2, una proteína que desempeña un papel crítico en la replicación viral. Mientras tanto, siete pacientes recién dados de alta mostraron niveles detectables de linfocitos T secretoras de IFN gamma \ alpha específicos para el S-RBD de SARS-CoV-2. Por el contrario, sólo un paciente de seguimiento tenía una alta concentración de linfocitos T secretores de IFN gamma \ beta que responden a la proteína de la nucleocápside, la proteasa principal y S-RBD.

Un hallazgo con potencial relevancia clínica es que la cantidad de anticuerpos neutralizantes se asoció positivamente con los anticuerpos IgG contra S-RBD, pero no con los que se unen a la proteína de la nucleocápside. Además, el S-RBD indujo respuestas de anticuerpos y de linfocitos T. "Nuestros resultados sugieren que S-RBD es un objetivo prometedor para las vacunas contra el SARS-CoV-2", dice el coautor del estudio, Fang Chen, del Hospital Chui Yang Liu, afiliado a la Universidad de Tsinghua. "Pero nuestros hallazgos necesitan más confirmación en una gran cohorte de pacientes con COVID-19".

Fuente de la noticia: Cell Press. "Recently recovered COVID-19 patients produce varying virus-specific antibodies." ScienceDaily. ScienceDaily, 4 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200504165738.htm

Descifrando el código de la enfermedad de Lyme

Bacteria Borrelia burgdorferi.
NIAID / CC BY

La próxima vez que se alimente de usted una garrapata, los investigadores de la Universidad Estatal de Washington (WSU) esperan asegurarse de que la artritis persistente causada por la enfermedad de Lyme no permanezca de por vida. Troy Bankhead, profesor asociado en el departamento de Microbiología y Patología Veterinaria de WSU, y su equipo han pasado más de una década analizando una proteína inmunitaria evasiva de Borrelia burgdorferi, la bacteria que causa la enfermedad de Lyme transmitida por garrapatas.

Con el último hallazgo del laboratorio, ese trabajo está comenzando a dar sus frutos. Según una investigación publicada el 17 de marzo en la revista Cell Reports, Bankhead y el profesor asistente de investigación Abdul Lone descubrieron que una proteína de superficie conocida como VlsE actúa como un escudo para evitar que el sistema inmunitario combata eficazmente la enfermedad. En particular, el estudio examinó cómo VlsE protege una de las principales proteínas responsables de la artritis persistente de la enfermedad de Lyme.

"Esto realmente tiene un impacto significativo en el desarrollo de vacunas", dijo Bankhead. "Si podemos determinar qué proteínas están protegidas en lugar de cuáles no, entonces, por supuesto, las que no están protegidas serán mejores candidatos para una vacuna". Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que unas 300.000 personas pueden contraer la enfermedad de Lyme cada año sólo en los Estados Unidos. Es más frecuente en el noreste. Si no se trata temprano con antibióticos, la enfermedad de Lyme puede causar artritis de por vida y, en casos más graves, infecciones de la vejiga, inflamación del corazón y problemas neurológicos y cognitivos como pérdida de memoria y equilibrio.

"Elegimos la proteína relacionada con la artritis porque la artritis es el síntoma más común que se ve en América del Norte", dijo Lone. Al diseñar una cepa de Borrelia burgdorferi en el laboratorio sin la lipoproteína de superficie VlsE, pudieron confirmar que estaba protegiendo la proteína relacionada con la artritis de una respuesta de anticuerpos. Bankhead y Lone probaron la nueva cepa Borrelia en ratones y descubrieron que los animales eliminaban más facilmente la infección.

Luego, Bankhead y Lone confirmaron bajo el microscopio que la nueva cepa de Borrelia era susceptible a la acción de los anticuerpos. Mediante el uso de microscopía de fluorescencia, un proceso que utiliza energía de los electrones para emitir luz bajo un microscopio, Bankhead y Lone observaron cómo los anticuerpos no podían unirse a la proteína responsable de la artritis persistente de Lyme cuando la proteína VlsE estaba presente. Cuando se eliminó la proteína VlsE, los anticuerpos pudieron reconocer y unirse a la proteína relacionada con la artritis. "Cuando no tienes VlsE, esas bacterias se iluminan y eso se debe a que esos anticuerpos pueden unirse y reconocer esa proteína relacionada con la artritis en ausencia de ese escudo VlsE", dijo Bankhead. "Eso es exactamente lo que estábamos viendo".

Comprender que la proteína VlsE está actuando como un escudo para la proteína de la bacteria que causa artritis es importante para el desarrollo de vacunas y futuras investigaciones. Si bien se desconoce si otras proteínas de la superficie están protegidas, Bankhead dijo que es probable. Señaló que la comunidad científica está ganando terreno para comprender estas proteínas, pero que la producción de cualquier vacuna está en el futuro.

Aún así, el hallazgo crea dos vías para que los investigadores eliminen la enfermedad de Lyme: derribar el escudo VlsE o encontrar una forma de que la respuesta de los anticuerpos se coloque frente a la bacteria en constante adaptación y la elimine.

"El VIH / SIDA persiste durante años en los seres humanos. Lo mismo sucede con Borrelia", dijo Lone. "Si bien este hallazgo nos dice mucho sobre Borrelia. Nuestro siguiente paso es comprender cómo persiste. Una vez que comprendamos el mecanismo de persistencia, podemos eliminar la enfermedad".

Fuente de la noticia: Washington State University. "Cracking the Lyme disease code." ScienceDaily. ScienceDaily, 30 April 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200430150217.htm

Investigadores descubren los mecanismos implicados en la disquinesia de la enfermedad de Parkinson

Muchas personas con enfermedad de Parkinson eventualmente desarrollan movimientos debilitantes denominados disquinesia, un efecto secundario de su tan necesaria medicación de reemplazo de dopamina. El mecanismo subyacente a este efecto secundario no deseado ha sido desconocido hasta ahora. Una colaboración internacional dirigida por el Scripps Research, en Florida, ha encontrado una causa clave y, con ella, potencialmente, una nueva ruta para proporcionar ayuda. Esta investigación ha sido publicada el 1 de mayo en la revista Science Advances.

 La terapia de reemplazo de dopamina mejora los síntomas de Parkinson al principio, pero finalmente el tratamiento da paso a movimientos corporales incontrolables e irregulares. ¿Pero por qué? Una nueva investigación muestra que subyace a este daño colateral, el tratamiento incrementa la expresión de una proteína denominada factor de liberación de nucleótidos Ras-guanina 1, o RasGRP1 para abreviar. Este aumento en RasGRP1 produce una cascada de efectos que conducen a movimientos anormales e involuntarios conocidos como LID o disquinesia inducida por L-DOPA, dice el coautor principal, Srinivasa Subramaniam, PhD, profesor asociado de neurociencia en el Scripps Research, en Florida.

De manera alentadora, la colaboración descubrió que en ratones con depleción de la expresión de dopamina y en otros modelos animales, la inhibición de la producción de RasGRP1 en el cerebro durante el reemplazo de dopamina disminuyó los movimientos involuntarios sin negar los efectos útiles de la terapia con dopamina.

En conjunto, la investigación ofrece un nuevo camino para aliviar la disquinesia del Parkinson al tiempo que permite el mantenimiento de la terapia de reemplazo de dopamina, dice Subramaniam. El grupo de Subramaniam ha estado interesado durante mucho tiempo en la señalización celular en el cerebro que subyace a los movimientos motores y en cómo se ve afectada por enfermedades cerebrales, entre las que se incluyen la enfermedad de Huntington y  el Parkinson.

"Los pacientes de Parkinson describen la disquinesia inducida por el tratamiento como una de las características más debilitantes de su enfermedad", dice Subramaniam. "Estos estudios muestran que si podemos regular a la baja la señalización de RasGRP1 antes del reemplazo de dopamina, tenemos la oportunidad de mejorar en gran medida su calidad de vida".

El estudio, titulado "RasGRP1 es un factor causal en el desarrollo de la disquinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", ha sido publicado en la revista Science Advances el 1 de mayo. Además de Subramaniam, el coautor principal es Alessandro Usiello, PhD, de la Universidad de Campania, Luigi Vanvitelli, Caserta, Italia, y el Laboratorio de Neurociencia del Comportamiento en Ceinge Biotecnologie Avanzate, de Nápoles, Italia.

La dopamina es un neurotransmisor y una hormona que juega un papel clave en el movimiento, el aprendizaje, la memoria, la motivación y la emoción. El Parkinson se desarrolla cuando las neuronas productoras de dopamina en una región del cerebro medio llamada sustancia negra dejan de funcionar o mueren. Es una región del cerebro asociada con el inicio del movimiento y la recompensa, por lo que su deterioro causa una amplia variedad de síntomas, que incluyen rigidez, problemas de equilibrio, dificultad para caminar, temblor, depresión y problemas de memoria.

Los médicos tratan el Parkinson con terapia de reemplazo de dopamina, a menudo un medicamento llamado levodopa. El cerebro convierte la levodopa en dopamina y, a las dosis adecuadas, esto conduce a la resolución de los síntomas. Pero a medida que aumenta la dosis y la duración, se puede desarrollar un efecto secundario llamado disquinesia. Después de una década, alrededor del 95 por ciento de los pacientes con Parkinson experimentarán algún grado de disquinesia involuntaria, dice Subramaniam.

La disquinesia es diferente al temblor, según la Fundación Michael J. Fox. "Puede parecer inquieto, retorcerse, retorcerse, menear la cabeza o balancearse el cuerpo", explica la fundación. "Muchas personas dicen que prefieren la disquinesia a la rigidez o la disminución de la movilidad. Sin embargo, otras tienen disquinesia dolorosa o movimientos que interfieren con el ejercicio o las actividades sociales o diarias".

La razón de su desarrollo ha eludido a los científicos. Subramaniam y su equipo habían estudiado el problema durante la última década, lo que finalmente los llevó al descubrimiento de que la señalización de RasGRP1 era el principal culpable. "Existe una necesidad inmediata de nuevas dianas terapéuticas para detener la discinesia inducida por LID o L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", dice Subramaniam. "Los tratamientos ahora disponibles funcionan mal y tienen muchos efectos secundarios no deseados adicionales. Creemos que esto representa un paso importante hacia mejores opciones para las personas con Parkinson".

Los próximos pasos en la investigación serán descubrir la mejor ruta para reducir selectivamente la expresión de RasGRP1 en el cuerpo estriado sin afectar su expresión en otras áreas del cuerpo, dice Subramaniam. "La buena noticia es que en ratones, la falta total de RasGRP1 no es letal, por lo que creemos que bloquear RasGRP1 con medicamentos, o incluso con terapia génica, puede tener muy pocos o ningún efecto secundario", dice Subramaniam.

"Es raro que una institución sin fines de lucro posea la química médica y la experiencia en el desarrollo de medicamentos necesarios para identificar y desarrollar dicha terapia, pero tenemos eso en Scripps Research", dice Subramaniam. "Nuestra próxima tarea es desarrollar compuestos adecuados capaces de bloquear RasGRP1 en el cuerpo estriado".

Fuente de la noticia: Scripps Research Institute. "Parkinson's dyskinesia mechanism explained." ScienceDaily. ScienceDaily, 1 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200501150558.htm

El momento de la respuesta inmune frente al COVID-19 puede contribuir a la gravedad de la enfermedad

Viriones de SARS-CoV-2
NIAID / CC BY

Un nuevo estudio de la University of Southern California (USC) sugiere que suprimir temporalmente el sistema inmune del cuerpo durante las primeras etapas de COVID-19 podría ayudar a un paciente a evitar síntomas graves. Esto se debe a que la investigación, que acaba de publicarse en el Journal of Medical Virology, muestra que una interacción entre las dos líneas principales de defensa del cuerpo puede estar causando que el sistema inmune se acelere en algunos pacientes.

La primera línea de defensa del cuerpo, la respuesta inmune innata, comienza justo después de una infección, como una infantería que persigue a un invasor extraño, matando el virus y las células dañadas por él. La segunda línea de defensa, la respuesta inmune adaptativa, se activa días después si queda algún virus, empleando lo que ha aprendido sobre el virus para movilizar una variedad de fuerzas especiales como las células T y las células B.

Utilizando el "modelo de células limitadas objetivo", un modelo matemático común desarrollado para comprender la dinámica de las infecciones virales, los investigadores examinaron cómo funcionan las dos respuestas inmunes en pacientes con COVID-19 en comparación con los pacientes que tienen gripe.

La gripe es una infección de rápido movimiento que ataca ciertas células objetivo en la superficie del sistema respiratorio superior y mata a casi todas las células objetivo en dos o tres días. La muerte de estas células priva al virus de más objetivos para infectar y permite que el tiempo de respuesta inmune innata elimine al cuerpo de casi todo el virus antes de que el sistema adaptativo entre en juego.

Respuesta inmune adaptativa que se activa demasiado pronto

Pero COVID-19, que se dirige a las células de la superficie en todo el sistema respiratorio, incluso en los pulmones, tiene una incubación promedio de seis días y una progresión de la enfermedad mucho más lenta. El modelo matemático sugiere que la respuesta inmune adaptativa puede activarse antes de que las células objetivo se agoten, disminuyendo la velocidad de la infección e interfiriendo con la capacidad de la respuesta inmune innata para eliminar la mayor parte del virus rápidamente.

"El peligro es que, a medida que la infección continúa, movilizará toda la respuesta inmune adaptativa con sus múltiples capas", dijo Weiming Yuan, profesor asociado del Departamento de Microbiología e Inmunología Molecular de la Escuela de Medicina Keck de la USC. , y autor de correspondencia del estudio. "Esta mayor duración de la actividad viral puede conducir a una reacción exagerada del sistema inmunitario, llamada tormenta de citoquinas, que mata las células sanas y provoca daños en los tejidos".

La interacción de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas también podría explicar por qué algunos pacientes con COVID-19 experimentan dos ondas de la enfermedad, que parecen mejorar antes de empeorar.

"Algunos pacientes con COVID-19 pueden experimentar un resurgimiento de la enfermedad después de una aparente disminución de los síntomas", dijo Sean Du, investigador adjunto y autor principal del estudio. "Es posible que el efecto combinado de la respuesta inmune adaptativa y la respuesta inmune innata pueda reducir el virus a un nivel bajo temporalmente. Sin embargo, si el virus no se elimina por completo y las células objetivo se regeneran, el virus puede volver a apoderarse y alcanzar otro pico".

Tratamiento contraintuitivo

El resultado más provocativo de la investigación es el tipo de tratamiento que sugiere para evitar esta interacción entre las dos respuestas inmunes. "En base a los resultados del modelo matemático, propusimos una idea contraintuitiva de que un régimen corto de un medicamento inmunosupresor adecuado aplicado temprano en el proceso de la enfermedad puede mejorar el resultado de un paciente", dijo Du. "Con el agente supresor adecuado, podemos retrasar la respuesta inmune adaptativa y evitar que interfiera con la respuesta inmune innata, lo que permite una eliminación más rápida del virus y las células infectadas".

Pequeños estudios realizados en China, incluido uno reciente de pacientes con COVID-19 y uno de pacientes con SARS en 2003, muestran que los pacientes que recibieron inmunosupresores como los corticosteroides tuvieron mejores resultados que aquellos que no lo hicieron.

Los investigadores dijeron que un posible próximo paso podría ser tomar mediciones diarias de cargas virales y otros biomarcadores en pacientes con COVID-19, para ver si los datos validan el modelo matemático. También se necesitarán más estudios preclínicos que incluyan experimentos en modelos animales para probar la eficacia de un tratamiento de supresión inmune temprana.

Fuente de la noticia: Keck School of Medicine of USC. "Timing of immune response to COVID-19 may contribute to disease severity: The interaction between the innate and the adaptive immune responses to COVID-19 may be impacting disease progression." ScienceDaily. ScienceDaily, 1 May 2020. www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200501184320.htm